Detección de síndromes coronarios agudos (SCA) con pruebas de troponina en serie para la evaluación rápida de síntomas isquémicos cardíacos (FAST-TRAC)

Este estudio evaluará la capacidad de un ensayo de troponina I cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnI) para detectar y descartar lesiones cardíacas isquémicas de alto riesgo en pacientes de la sala de emergencias que experimentan signos y síntomas compatibles con síndromes coronarios agudos (SCA). La enfermedad cardiovascular sigue siendo la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad entre los países industrializados. En los Estados Unidos, hay casi 100 millones de adultos que padecen enfermedades cardiovasculares. Más de 5 millones de pacientes acuden a los departamentos de emergencia (ED) anualmente con una queja principal compatible con SCA. Se encuentra que la mayoría de estos pacientes experimentan dolor torácico no cardíaco (alrededor del 70-82% de los pacientes). El infarto de miocardio (IM, incluido el IM sin elevación del segmento ST [NSTEMI = alrededor del 6-10 % de los pacientes] y el IM con elevación del segmento ST [STEMI = alrededor del 2-5 % de los pacientes]) ocurre en aproximadamente el 8-15 % de los estos pacientes. La angina inestable (UA), que a menudo es una afección precursora del infarto de miocardio, representa entre el 10 y el 15 % de los pacientes. Juntos, MI más AU se combinan para definir SCA (= aproximadamente 18-30% de pacientes).

El MI es causado por la ruptura de una placa aterosclerótica en una arteria coronaria, lo que conduce a la agregación de plaquetas y la formación de trombos hasta el punto de que la oxigenación del tejido miocárdico se interrumpe por completo (es decir, la oclusión total), con la aparición de cierto grado de necrosis miocárdica. Se observan altas concentraciones de enzimas y proteínas cardíacas (p. ej., troponina I o T cardíaca [cTnI o cTnT], CK-MB, mioglobina) en la sangre como resultado de una lesión irreversible importante en el tejido cardíaco distal al sitio de ruptura y secundaria a oclusión arterial. Los ensayos actuales pueden detectar STEMI y NSTEMI pero, según la definición de las pautas actualizadas de la AHA/ACC de 2007 para NSTEMI y UA, el umbral de NSTEMI se define como el límite de referencia superior [URL] del percentil 99 del rango de referencia de un ensayo de troponina cardíaca (cTn) en una población de sujetos sanos, y no pueden detectar lo que actualmente se denomina "angina inestable (AI)" o isquemia sin necrosis. Además, generalmente toma de 4 a 6 horas, después de que comienzan los síntomas isquémicos, para que la troponina cardíaca se eleve por encima del umbral NSTEMI del ensayo comercial actual (es decir, el límite de referencia superior [URL] = el límite de referencia superior del percentil 99). Estos problemas exponen un problema de sensibilidad con los ensayos de cTn de generación actual, incluidas las pruebas más sensibles disponibles.

La AI también se asocia con la ruptura de la placa, pero solo se produce una oclusión parcial de la arteria coronaria, lo que provoca dolor isquémico pero no necrosis (o no se puede medir). No se observa un aumento en los niveles de marcadores cardíacos en los ensayos disponibles actualmente (límite de detección óptimo [LOD] de ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] y URL óptimo de ~0,03 ng/mL [30 pg/mL]). Dado que actualmente no existe una prueba disponible que diagnostique con precisión la AI, muchos pacientes con AI son dados de alta en medio de un evento isquémico de alto riesgo. (Nota: la albúmina modificada por isquemia [IMA] está en el mercado pero no se usa mucho debido a su poca especificidad). El valor predictivo negativo de la prueba diagnóstica es importante en este sentido, ya que los aumentos de sensibilidad pueden compensarse si también aumentan los resultados falsos positivos.

Hasta el 2 % (30 000 pacientes) al 4 % (60 000 pts) de los pacientes con IM o AI (~750 000 pacientes con MI + ~750 000 pacientes con AI = ~1,5 millones de pacientes en riesgo en total) son dados de alta inadvertidamente del servicio de urgencias con una enfermedad asociada. mortalidad a corto plazo del 10% al 26% (Duseja y Feldman 2004). La isquemia cardíaca aguda omitida es una de las principales causas de litigio por mala práctica contra los médicos de urgencias (Duseja y Feldman 2004). Aunque los pacientes con dolor torácico (y otros síntomas compatibles con SCA) representan solo el 6 % del volumen de pacientes del servicio de urgencias, se ha estimado que el 20 % de los dólares por mala práctica relacionada con el servicio de urgencias se gastan en complicaciones de la cardiopatía isquémica (Rusnak, et al 1989) . Por lo tanto, el diagnóstico erróneo de lesión cardíaca isquémica es de gran importancia desde una perspectiva económica y de vida humana.

Actualmente, en el típico servicio de urgencias de un hospital, se extraen biomarcadores cardíacos y los resultados se entregan al médico del servicio de urgencias en aproximadamente 1,5 horas (es decir, tiempo de respuesta terapéutica [TTAT]; tiempo de "vena a cerebro"). Algunos hospitales se han pasado a dispositivos de punto de atención (con una sensibilidad relativamente baja [URL = 0,080 ng/mL]) que pueden dar resultados en 10-15 minutos y, en el otro extremo, algunos SU que aún dependen del sistema central. El laboratorio tiene un tiempo de respuesta terapéutico de 2 a 4 horas. La mayoría de los pacientes con dolor torácico que continúan teniendo molestias y otros síntomas cardíacos se mantienen en el servicio de urgencias o en la unidad de dolor torácico (observación) durante 6 a 23 horas, antes del alta, lo que permite extraer marcadores cardíacos en serie. Por lo tanto, teniendo en cuenta estos puntos de tiempo, un ensayo de cTn altamente sensible (p. ej., URL = 0,003 ng/mL) y preciso (p. ej.,

El tiempo es importante pero, en el caso de la cardiopatía isquémica, la información precisa es más importante y puede salvar vidas. La información que el ensayo le daría al médico del servicio de urgencias permitiría un diagnóstico preciso de lo que actualmente se denomina "AU" y no daría de alta a un paciente que realmente requiere una estrecha vigilancia, tratamiento o seguimiento en el consultorio de un cardiólogo. Además, el diagnóstico de un infarto de miocardio podría realizarse mucho antes (con alta sensibilidad y especificidad) que las 4 a 6 horas posteriores a la presentación en el servicio de urgencias que tardan los ensayos actuales en detectar la cTn.

Sin un ensayo de marcadores cardíacos disponible que pueda diagnosticar "UA" con la exactitud y precisión apropiadas, el desarrollo de un ensayo de troponina cardíaca rentable y oportuno (< 1 h de tiempo de ensayo) que permita la medición precisa de cTn en concentraciones que son 10-100 veces mayores por debajo del mejor de los límites de detección de los ensayos actuales tiene el potencial de mejorar la atención al paciente con SCA. Permitirá el diagnóstico de lesión isquémica en pacientes "UA" en el servicio de urgencias para que puedan ser admitidos adecuadamente en el hospital en lugar de ser enviados a casa para experimentar un posible evento cardíaco o la muerte. Con las capacidades terapéuticas actuales (p. ej., HBPM, bloqueadores beta, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, otros agentes antiplaquetarios) que se sabe que reducen el riesgo de futuros eventos cardíacos y mortalidad, se puede esperar que la detección más temprana de infarto de miocardio y el diagnóstico de "UA" puede conducir a reducciones en la morbilidad y mortalidad en pacientes con SCA.

La necesidad de un ensayo altamente sensible para la troponina cardíaca se basa en la observación de que la URL del verdadero rango de referencia en sujetos nominalmente sanos está significativamente por debajo de las concentraciones que pueden medir los ensayos actuales. Un nuevo ensayo cTnI altamente sensible basado en nanopartículas (es decir, nanoensayo) parece ofrecer una ventaja tecnológica significativa sobre los ensayos sensibles actuales basados ​​en macropartículas. El LOD del nuevo ensayo altamente sensible es ~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) para la troponina I cardíaca, en comparación con 10 pg/mL (0,010 ng/mL) para la troponina I más sensible. ensayo de cTnI actualmente en el mercado. El nuevo ensayo tiene una imprecisión (%CV), en el LOD, de >30 % en el LOD para el ensayo de cTnI más sensible actualmente en el mercado. La URL del rango de referencia en sujetos sanos para el nuevo ensayo es de aproximadamente 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), en comparación con 30 pg/mL (0,030 ng/mL) para el ensayo de cTnI más sensible actualmente en el mercado. Bajo estas diferencias en el rendimiento analítico, es probable que la mayoría de los pacientes con lo que actualmente se denomina "UA" revele concentraciones detectables de troponina que excedan el límite del umbral del nanoensayo (es decir, 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) en el ensayo de cTnI altamente sensible basado en nanopartículas, pero niveles no detectables de troponina en los ensayos actuales de cTnI sensibles basados ​​en macropartículas.

En un estudio piloto, se evaluaron muestras de suero en serie almacenadas de diez pacientes con NSTEMI del Hospital of the University of Pennsylvania ED en una versión de investigación del nanoensayo. Estas muestras en serie dieron "troponina negativa" en un ensayo de laboratorio más antiguo (URL del ensayo de laboratorio = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) para las primeras 1 a 3 extracciones de sangre. Las muestras de estos pacientes en la presentación, 90 min y 180 min se midieron mediante un ensayo de sensibilidad actual (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) URL de ensayo sensible = 0,070 ng/ml = 70 pg/ml) y mediante el ensayo experimental de alta sensibilidad (altamente sensible ensayo URL=0.0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Ninguno (0 %), dos (20 %) y diez (100 %) de los diez pacientes con NSTEMI resultaron cTnI positivos en la presentación en los ensayos de laboratorio, sensibles y altamente sensibles, respectivamente. Los 10 pacientes midieron >35 pg/ml en el ensayo de alta sensibilidad en la presentación. Tres de los pacientes permanecieron "cTnI negativos" durante >180 min en el ensayo de sensibilidad actual.

En otro estudio de investigación, se evaluaron muestras de 100 pacientes con dolor torácico y SCA conocido (es decir, 50 NSTEMI y 50 pacientes "UA"). Se realizó una comparación entre el dispositivo de laboratorio y el nanoensayo de alta sensibilidad con una URL de 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Usando el ensayo de laboratorio actual (Dimensión de Siemens [Dade Behring]; URL = 0.100 ng/mL = 100 pg/mL), los 50 pacientes con NSTEMI dieron cTnI negativo en el primer sorteo, y los 50 pacientes "UA" fueron cTnI negativo durante todo su permanecer en el servicio de urgencias y/u hospital. En la presentación (t = 0 horas), 7 horas y 24 horas, ninguno (0%) de los pacientes "UA" resultó positivo para cTnI en el instrumento de laboratorio. Usando el nanoensayo con las mismas muestras de suero de pacientes "UA", el 48%, 64% y 82% fueron positivos para cTnI en la presentación, 2 horas y 7 horas, respectivamente. Para los pacientes con NSTEMI en la presentación (t = 0 horas), 7 horas y 24 horas, ninguno (0%), 56% y 98%, respectivamente, de los pacientes dieron positivo para cTnI en el instrumento de laboratorio. Usando el nanoensayo con el mismo suero de pacientes con NSTEMI, el 76 %, el 98 % y el 100 % fueron positivos para cTnI en la presentación, 2 horas y 7 horas, respectivamente.

Estos resultados preliminares demuestran la fuerza potencial de este ensayo de cTnI altamente sensible para revelar una [cTnI] anormal en la presentación de ED que puede progresar a MI (es decir, NSTEMI o STEMI) y para detectar una lesión isquémica aguda que puede no progresar a MI (es decir, "UA"). Este ensayo de proteínas de alta sensibilidad puede mejorar la utilidad clínica de las pruebas de SCA en el servicio de urgencias y otros entornos de atención cardíaca (p. ], detección de reinfarto).

La definición de infarto de miocardio utilizada en este estudio será el significado que se actualizó y publicó recientemente en la edición del 27 de noviembre de 2007 de Circulation (Thygesen, et al 2007). La página 18 de este protocolo de estudio contiene esta definición. La definición se basa en la troponina cardíaca como el biomarcador de elección con cualquier valor por encima del percentil 99 de la población del rango de referencia de un ensayo considerado anormal. Por lo tanto, si la URL del nanoensayo es mucho más baja que la URL del ensayo actual, todos los valores que están por encima de la URL del nanoensayo pero por debajo de la URL del ensayo actual que se consideraron "UA" en el ensayo actual ahora deben considerarse infarto de miocardio cuando medida en el nanoensayo. Esto puede resultar en la eliminación de la categoría "UA" como una categorización ACS.

También hay estudios recientes (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006) que muestran valores de cTnI muy bajos (70 años) y en pacientes con disfunción eréctil sintomática con niveles de cTnI que permanecen en los rangos de referencia (normales) de los ensayos actuales. Un ensayo altamente sensible que podría detectar daño cardíaco "silencioso" en estos rangos de cTnI en el consultorio del cardiólogo y en el servicio de urgencias podría ser un predictor de riesgo futuro que podría dirigir la terapia y la atención preventiva adecuadas.