Finne akutte koronare syndromer (ACS) med seriell troponintesting for rask vurdering av iskemiske hjertesymptomer (FAST-TRAC)

Denne studien vil evaluere evnen til en høysensitiv hjerte-troponin I (hs-cTnI)-analyse til å oppdage og utelukke høyrisiko iskemisk hjerteskade hos akuttmottakspasienter som opplever tegn og symptomer forenlig med akutte koronare syndromer (ACS). Hjerte- og karsykdommer er fortsatt den hyppigste årsaken til sykelighet og dødelighet blant industrialiserte land. I USA er det nesten 100 millioner voksne som lider av hjerte- og karsykdommer. Over 5 millioner pasienter kommer årlig til akuttmottak (EDs) med en hovedklage i samsvar med ACS. Et flertall av disse pasientene er funnet å oppleve ikke-kardiale brystsmerter (omtrent 70-82 % av pasientene). Hjerteinfarkt (MI, inkludert ikke-ST-segment elevasjon MI [NSTEMIs = ca. 6-10 % av pasientene] og ST-segment elevation MI [STEMIs = ca. 2-5 % av pasientene]) forekommer hos ca. 8-15 % av pasientene disse pasientene. Ustabil angina (UA), som ofte er en prekursortilstand til MI, utgjør 10-15 % av pasientene. Til sammen definerer MI pluss UA ACS (= ca. 18-30 % pasienter).

MI er forårsaket av ruptur av en aterosklerotisk plakk i en koronararterie, som fører til blodplateaggregering og trombedannelse i en grad at oksygenering av myokardvevet blir fullstendig avbrutt (dvs. total okklusjon), med forekomsten av en viss grad av myokardiell nekrose. Høye konsentrasjoner av hjerteenzymer og -proteiner (f.eks. hjertetroponin I eller T [cTnI eller cTnT], CK-MB, myoglobin) er observert i blod som et resultat av betydelig irreversibel skade på hjertevev distalt til rupturstedet og sekundært til arteriell okklusjon. Gjeldende analyser kan oppdage STEMI-er og NSTEMI-er, men i henhold til 2007 AHA/ACC oppdaterte retningslinjer for NSTEMI og UA, er NSTEMI-terskelen definert som 99. persentil øvre referansegrense [URL] for en hjertetroponin (cTn)-analyses referanseområde i en frisk individpopulasjon, og de kan ikke oppdage det som i dag er merket "ustabil angina (UA)" eller iskemi uten nekrose. I tillegg tar det vanligvis 4-6 timer, etter at iskemiske symptomer begynner, før hjertetroponinet stiger over gjeldende kommersielle NSTEMI-terskel (dvs. øvre referansegrense [URL] = øvre referansegrense for 99. persentil). Disse problemene avslører et følsomhetsproblem med dagens generasjons cTn-analyser, inkludert de mest sensitive testene som er tilgjengelige.

UA er også assosiert med plakkruptur, men bare delvis koronararterieokkklusjon oppstår, noe som resulterer i iskemisk smerte, men ingen (eller umålbar) nekrose. Det kan ikke observeres noen økning i hjertemarkørnivåer på tilgjengelige analyser (beste grense for deteksjon [LOD] på ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] og beste URL på ~0,03 ng/ml [30 pg/mL]). Siden det for øyeblikket ikke er noen tilgjengelig test som nøyaktig diagnostiserer UA, blir mange UA-pasienter skrevet ut hjem midt i en høyrisiko-iskemisk hendelse. (Merk: Ischemi modifisert albumin [IMA] er på markedet, men er ikke mye brukt på grunn av dets dårlige spesifisitet.) Den negative prediktive verdien til den diagnostiske testen er viktig i denne forbindelse, ettersom økninger i sensitivitet kan utlignes hvis det også er økninger i falske positive resultater.

Så mange som 2 % (30 000 pasienter) til 4 % (60 000 pts) av pasienter med MI eller UA (~750 000 MI-pasienter + ~750 000 UA-pasienter = ~1,5 millioner totalt risikopasienter) blir utilsiktet utskrevet fra ED med en assosiert korttidsdødelighet på 10 % til 26 % (Duseja og Feldman 2004). Uteblevet akutt hjerteiskemi er en av hovedårsakene til rettssaker om feilbehandling mot legevakt (Duseja og Feldman 2004). Selv om brystsmerter (og andre symptomer forenlig med ACS)-pasienter utgjør bare 6 % av ED-pasientvolumet, har det blitt anslått at 20 % av ED-relaterte malpractices brukes på iskemisk hjertesykdomskomplikasjoner (Rusnak, et al 1989) . Derfor er feildiagnostiseringen av iskemisk hjerteskade av stor betydning fra et menneskelivs- og økonomisk perspektiv.

I den typiske sykehus ED i dag, tegnes hjertebiomarkører og resultatene er tilbake til ED-legen innen omtrent 1,5 timer (dvs. terapeutisk behandlingstid [TTAT]; "vene til hjerne" tid). Noen sykehus har flyttet til behandlingspunkt-enheter (med relativt lav følsomhet [URL = 0,080 ng/ml]) som kan gi resultater innen 10-15 minutter, og på den andre ytterligheten, noen ED-er som fortsatt er avhengige av den sentrale laboratoriet har en terapeutisk behandlingstid på 2-4 timer. De fleste brystsmertepasienter som fortsetter å ha ubehag og andre hjertesymptomer holdes i ED eller brystsmerte (observasjonsenhet) i 6 til 23 timer før utskrivning, slik at serielle hjertemarkører kan tegnes. Hold derfor disse tidspunktene i bakhodet, en svært sensitiv (f.eks. URL = 0,003 ng/mL) og presis cTn-analyse (f.eks.

Tid er viktig, men når det gjelder iskemisk hjertesykdom, er nøyaktig informasjon viktigere og potensielt livreddende. Informasjonen som analysen ville gi til ED-legen ville tillate nøyaktig diagnose av det som for tiden er merket "UA" og ikke utskrive en pasient som faktisk krever tett overvåking, behandling eller oppfølging ved et kardiologkontor. Diagnosen av en MI kan også stilles mye tidligere (med høy sensitivitet og spesifisitet) enn de 4-6 timene etter ED-presentasjonen som det tar for cTn å bli oppdaget av gjeldende analyser.

Uten noen tilgjengelig kardial markøranalyse som kan diagnostisere "UA" med passende nøyaktighet og presisjon, utvikling av en kostnadseffektiv, rettidig (< 1 time analysetid) hjertetroponinanalyse som tillater nøyaktig måling av cTn ved konsentrasjoner som er 10-100 ganger under det beste av gjeldende analyses deteksjonsgrenser har potensialet til å forbedre ACS-pasientbehandlingen. Det vil tillate diagnose av iskemisk skade hos "UA"-pasienter i ED, slik at de kan legges inn på sykehuset på riktig måte i stedet for å bli sendt hjem for å oppleve en mulig hjertehendelse eller død. Med nåværende terapeutiske evner (f.eks. LMWH, betablokkere, glykoprotein IIb/IIIa-hemmere, andre anti-blodplatemidler) som er kjent for å redusere risikoen for fremtidige hjertehendelser og dødelighet, kan det forventes at tidligere påvisning av MI og diagnose "UA" kan føre til reduksjoner i sykelighet og dødelighet hos ACS-pasienter.

Behovet for en svært sensitiv analyse for hjertetroponin er basert på observasjonen av at URL-en til det sanne referanseområdet hos nominelt friske forsøkspersoner er betydelig under konsentrasjonene som gjeldende analyser kan måle. En ny nanopartikkelbasert, svært sensitiv cTnI-analyse (dvs. nano-analyse) ser ut til å tilby en betydelig teknologisk fordel i forhold til dagens makropartikkelbaserte, sensitive analyser. Den nye høysensitive analysens LOD er ​​~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) for hjertetroponin I, sammenlignet med 10 pg/mL (0,010 ng/mL) for de mest sensitive cTnI-analyse for tiden på markedet. Den nye analysen har en unøyaktighet (%CV), ved LOD, på >30% ved LOD for den mest sensitive cTnI-analysen på markedet. URL-en til referanseområdet for friske forsøkspersoner for den nye analysen er ca. 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), sammenlignet med 30 pg/mL (0,030 ng/mL) for den mest sensitive cTnI-analysen på markedet. Under disse forskjellene i analytisk ytelse er det sannsynlig at flertallet av pasienter med det som for tiden er merket "UA" vil avsløre påvisbare troponinkonsentrasjoner som overskrider nanoanalysens terskelgrense (dvs. 2,8 pg/ml = 0,0028 ng/ml) på den nanopartikkelbaserte, svært sensitive cTnI-analysen, men ikke-detekterbare nivåer av troponin på de nåværende makropartikkelbaserte, sensitive cTnI-analysene.

I en pilotstudie ble serumprøver av banker av ti NSTEMI-pasienter fra sykehuset ved University of Pennsylvania ED evaluert på en forskningsversjon av nanoanalysen. Disse serieprøvene var "troponin-negative" på en eldre laboratorieanalyse (URL for laboratorieanalyse = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) for de første 1-3 blodprøvene. Prøver fra disse pasientene ved presentasjon, 90 min og 180 min ble målt med en gjeldende sensitiv analyse (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) sensitiv analyse URL = 0,070ng/mL = 70pg/mL) og ved den eksperimentelle høysensitive analysen (svært sensitiv) analyse-URL=0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Ingen (0%), to (20%) og ti (100%) av de ti NSTEMI-pasientene ble funnet å være cTnI-positive ved presentasjon på henholdsvis laboratoriet, sensitive og høysensitive analyser. Alle 10 pasientene målte til >35 pg/ml på den høysensitive analysen ved presentasjon. Tre av pasientene forble "cTnI negative" i >180 minutter på den nåværende sensitive analysen.

I en annen forskningsstudie ble prøver fra 100 brystsmertepasienter med kjent ACS (dvs. 50 NSTEMI- og 50 "UA"-pasienter) evaluert. Sammenligning ble gjort mellom laboratorieenheten og den svært sensitive nanoanalysen med en URL på 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Ved å bruke den gjeldende laboratorieanalysen (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), var de 50 NSTEMI-pasientene cTnI-negative ved den første trekningen, og de 50 "UA"-pasientene var cTnI-negative gjennom hele deres opphold på akuttmottaket og/eller sykehus. Ved presentasjon (t = 0 timer), 7 timer og 24 timer ble ingen (0%) av "UA"-pasientene funnet å være positive for cTnI på laboratorieinstrumentet. Ved å bruke nano-analysen med de samme "UA"-pasientenes serumprøver, var 48 %, 64 % og 82 % positive for cTnI ved presentasjon, henholdsvis 2 timer og 7 timer. For NSTEMI-pasientene ved presentasjon (t = 0 timer), 7 timer og 24 timer, ble ingen (0 %), henholdsvis 56 % og 98 % av pasientene funnet å være positive for cTnI på laboratorieinstrumentet. Ved å bruke nano-analysen med det samme NSTEMI-pasientens serum, var 76 %, 98 % og 100 % positive for cTnI ved presentasjon, henholdsvis 2 timer og 7 timer.

Disse foreløpige resultatene demonstrerer den potensielle styrken til denne svært sensitive cTnI-analysen for å avsløre en unormal [cTnI] ved ED-presentasjon som kan utvikle seg til MI (dvs. NSTEMI eller STEMI) og for å oppdage akutt iskemisk skade som ikke kan utvikle seg til MI (dvs. "UA"). Denne proteinanalysen med høy sensitivitet kan forbedre den kliniske nytten av å teste for ACS i ED og andre hjerteomsorgsinnstillinger (f.eks. tidligere påvisning som fører til rettet terapi, forbedre risikostratifisering, tidligere utelukkelse av ikke-hjerterelaterte brystsmerter [NCCP] ], påvisning av re-infarkt).

Definisjonen av hjerteinfarkt brukt i denne studien vil være betydningen som nylig ble oppdatert og publisert i 27. november 2007-utgaven av Circulation (Thygesen, et al 2007). Side 18 i denne studieprotokollen inneholder denne definisjonen. Definisjonen er basert på hjertetroponin som den foretrukne biomarkøren med en hvilken som helst verdi over 99. persentilen av en analyses referanseområdepopulasjon som anses som unormal. Derfor, hvis nanoanalysens URL er mye lavere enn den gjeldende analysens URL, bør alle verdier som er over nanoanalysens URL, men under den gjeldende analysens URL som ble ansett som "UA" på den gjeldende analysen nå anses som hjerteinfarkt når målt på nano-analysen. Dette kan føre til at "UA"-kategorien fjernes som en ACS-kategorisering.

Det er også nyere studier (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006) som viser svært lave cTnI-verdier (70 år) og hos symptomatiske ED-pasienter med cTnI-nivåer som forblir i referanseområdet (normale) til gjeldende analyser. En svært sensitiv analyse som kan oppdage "stille" hjerteskade i disse cTnI-områdene i kardiologens kontor og ED-innstillinger kan være en prediktor for fremtidig risiko som kan lede hensiktsmessig terapi og forebyggende behandling.