Nalezení akutních koronárních syndromů (ACS) se sériovým troponinovým testováním pro rychlé posouzení srdečních ischemických příznaků (FAST-TRAC)

Tato studie vyhodnotí schopnost vysoce senzitivního testu srdečního troponinu I (hs-cTnI) detekovat a vyloučit vysoce rizikové ischemické poškození srdce u pacientů na pohotovosti, u kterých se vyskytnou známky a symptomy odpovídající akutním koronárním syndromům (ACS). Kardiovaskulární onemocnění jsou stále nejčastější příčinou nemocnosti a úmrtnosti mezi průmyslovými zeměmi. V USA je téměř 100 milionů dospělých, kteří trpí kardiovaskulárními chorobami. Více než 5 milionů pacientů přichází ročně na pohotovostní oddělení (ED) s hlavní stížností v souladu s AKS. U většiny těchto pacientů bylo zjištěno, že pociťuje nekardiální bolest na hrudi (asi 70-82 % pacientů). Infarkt myokardu (IM, včetně IM bez elevace ST segmentu [NSTEMI = asi 6–10 % pacientů] a IM s elevací ST segmentu [STEMI = asi 2–5 % pacientů]) se vyskytuje asi u 8–15 % pacientů tito pacienti. Nestabilní angina pectoris (UA), která je často prekurzorem IM, představuje 10–15 % pacientů. Kombinace IM a UA dohromady definuje AKS (= asi 18–30 % pacientů).

IM je způsoben rupturou aterosklerotického plátu v koronární tepně, což vede k agregaci krevních destiček a tvorbě trombu do té míry, že okysličení tkáně myokardu je zcela přerušeno (tj. totální okluze) s výskytem určitého stupně nekrózy myokardu. Vysoké koncentrace srdečních enzymů a proteinů (např. srdeční troponin I nebo T [cTnI nebo cTnT], CK-MB, myoglobin) jsou pozorovány v krvi jako výsledek významného nevratného poškození srdeční tkáně distálně od místa ruptury a sekundárně k arteriální okluze. Současné testy mohou detekovat STEMI a NSTEMI, ale podle definice aktualizovaných pokynů AHA/ACC pro NSTEMI a UA z roku 2007 je práh NSTEMI definován jako 99. percentilový horní referenční limit [URL] referenčního rozsahu stanovení srdečních troponinů (cTn) v populaci zdravých jedinců a nemohou detekovat to, co je v současnosti označeno jako "nestabilní angina pectoris (UA)" nebo ischemie bez nekrózy. Kromě toho obvykle trvá 4-6 hodin, po začátku ischemických příznaků, než srdeční troponin stoupne nad aktuální práh NSTEMI komerčního testu (tj. horní referenční limit [URL] = 99. percentilový horní referenční limit). Tyto problémy odhalují problém s citlivostí testů současné generace cTn, včetně nejcitlivějších dostupných testů.

UA je také spojena s rupturou plátu, ale dochází pouze k částečné okluzi koronární tepny, což vede k ischemické bolesti, ale žádné (nebo neměřitelné) nekróze. V současné době dostupných testů nelze pozorovat žádné zvýšení hladin srdečních markerů (nejlepší limit detekce [LOD] ~0,01 ng/ml [10 pg/mL] a nejlepší URL ~0,03 ng/ml [30 pg/mL]). Protože v současné době není k dispozici žádný test, který by přesně diagnostikoval UA, mnoho pacientů s UA je propuštěno domů uprostřed vysoce rizikové ischemické příhody. (Poznámka: Ischemicky modifikovaný albumin [IMA] je na trhu, ale není široce používán kvůli své nízké specifitě.) Negativní prediktivní hodnota diagnostického testu je v tomto ohledu důležitá, protože zvýšení citlivosti může být kompenzováno, pokud dojde také ke zvýšení falešně pozitivních výsledků.

Až 2 % (30 000 pacientů) až 4 % (60 000 pacientů) pacientů s IM nebo UA (~ 750 000 pacientů s IM + ~ 750 000 pacientů s UA = ~ 1,5 milionu celkem rizikových pacientů) je neúmyslně propuštěno z ED s přidruženým krátkodobá úmrtnost 10 % až 26 % (Duseja a Feldman 2004). Zmeškaná akutní srdeční ischemie je jednou z hlavních příčin soudních sporů proti lékařům na pohotovosti (Duseja a Feldman 2004). Přestože bolest na hrudi (a další symptomy odpovídající AKS) pacientů představuje pouze 6 % objemu pacientů s ED, odhaduje se, že 20 % dolarů za zanedbání péče související s ED je vynaloženo na komplikace ischemické choroby srdeční (Rusnak, et al 1989). . Špatná diagnóza ischemického srdečního poškození má proto velký význam z hlediska lidského života a ekonomiky.

V dnešní typické nemocniční ED se odebírají srdeční biomarkery a výsledky jsou zpět lékaři ED do přibližně 1,5 hodiny (tj. doba terapeutického obratu [TTAT]; doba „ze žíly do mozku“). Některé nemocnice přešly na zařízení point-of-care (s relativně nízkou citlivostí [URL = 0,080 ng/ml]), která mohou poskytnout výsledky během 10-15 minut, a na druhém extrému některá ED, která jsou stále závislá na centrálním laboratoře mají terapeutickou dobu 2-4 hodiny. Většina pacientů s bolestí na hrudi, kteří mají nadále nepohodlí a další srdeční symptomy, je před propuštěním držena na ED nebo na jednotce bolesti na hrudi (observace) po dobu 6 až 23 hodin, což umožňuje zakreslit sériové srdeční markery. Proto je třeba mít na paměti tyto časové body, vysoce citlivý (např. URL = 0,003 ng/ml) a přesný cTn test (např.

Čas je důležitý, ale v případě ischemické choroby srdeční jsou důležitější přesné informace, které potenciálně zachraňují život. Informace, které by test poskytl lékaři na ED, by umožnily přesnou diagnózu toho, co je v současnosti označeno „UA“, a nepropustily pacienta, který ve skutečnosti vyžaduje pečlivé sledování, léčbu nebo sledování v ordinaci kardiologa. Diagnóza IM by také mohla být stanovena mnohem dříve (s vysokou citlivostí a specificitou) než 4-6 hodin po prezentaci ED, které trvá detekce cTn současnými testy.

Vzhledem k tomu, že není k dispozici žádný test srdečních markerů, který by mohl diagnostikovat „UA“ s odpovídající přesností a precizností, vývoj nákladově efektivního, včasného (< 1 hodina doby testu) testu srdečního troponinu, který umožňuje přesné měření cTn v koncentracích, které jsou 10-100násobné pod nejlepšími detekčními limity současných testů má potenciál zlepšit péči o pacienty s ACS. Umožní diagnostiku ischemického poranění u „UA“ pacientů na ED, takže mohou být vhodně přijati do nemocnice místo toho, aby byli posláni domů, aby zažili možnou srdeční příhodu nebo smrt. Se současnými terapeutickými schopnostmi (např. LMWH, beta-blokátory, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa, jiná protidestičková činidla), o kterých je známo, že snižují riziko budoucích srdečních příhod a mortality, lze očekávat, že časnější záchyt IM a diagnóza "UA" může vést ke snížení morbidity a mortality u pacientů s AKS.

Potřeba vysoce citlivého testu na srdeční troponin je založena na pozorování, že URL skutečného referenčního rozmezí u nominálně zdravých subjektů je výrazně pod koncentracemi, které mohou měřit současné testy. Zdá se, že nový, vysoce citlivý test cTnI založený na nanočásticích (tj. nanotest) nabízí významnou technologickou výhodu oproti současným citlivým testům založeným na makročásticích. LOD nového vysoce citlivého testu je ~800 fg/ml (800 fg/ml = 0,8 pg/ml = 0,0008 ng/ml) pro srdeční troponin I, ve srovnání s 10 pg/ml (0,010 ng/ml) pro nejcitlivější Test cTnI je v současné době na trhu. Nový test má nepřesnost (% CV) při LOD > 30 % při LOD pro nejcitlivější test cTnI, který je v současnosti na trhu. URL referenčního rozmezí u zdravých subjektů pro nový test je asi 2,8 pg/ml (0,0028 ng/ml), ve srovnání s 30 pg/ml (0,030 ng/ml) u nejcitlivějšího testu cTnI, který je v současnosti na trhu. Na základě těchto rozdílů v analytické výkonnosti je pravděpodobné, že většina pacientů s tím, co je v současnosti označeno jako „UA“, odhalí detekovatelné koncentrace troponinu, které překračují prahový limit nanotestu (tj. 2,8 pg/ml = 0,0028 ng/ml) na vysoce citlivý test cTnI založený na nanočásticích, ale nedetekovatelné hladiny troponinu na současných citlivých testech cTnI založených na makročásticích.

V pilotní studii byly na výzkumné verzi nanotestu vyhodnoceny uložené sériové vzorky séra deseti pacientů s NSTEMI z nemocnice University of Pennsylvania ED. Tyto sériové vzorky byly "troponin-negativní" na starším laboratorním testu (URL laboratorního testu = 0,6 ng/ml = 600 pg/ml) pro první 1-3 odběry krve. Vzorky od těchto pacientů při prezentaci, 90 minutách a 180 minutách byly měřeny současným citlivým testem (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) citlivým testem URL = 0,070 ng/ml = 70 pg/ml) a experimentálním vysoce citlivým testem (vysoce citlivým URL testu=0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). U žádného (0 %), dvou (20 %) a deseti (100 %) z deseti pacientů s NSTEMI nebylo zjištěno, že by byl cTnI pozitivní při prezentaci v laboratorních, citlivých a vysoce citlivých testech. Všech 10 pacientů naměřilo > 35 pg/ml vysoce citlivým testem při prezentaci. Tři z pacientů zůstali "cTnI negativní" po dobu > 180 minut na současném citlivém testu.

V jiné výzkumné studii byly hodnoceny vzorky od 100 pacientů s bolestí na hrudi se známým ACS (tj. 50 pacientů s NSTEMI a 50 pacientů s „UA“). Bylo provedeno srovnání mezi laboratorním zařízením a vysoce citlivým nanotestem s URL 0,0028 ng/ml (2,8 pg/ml). Při použití současného laboratorního testu (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/ml = 100 pg/ml) bylo 50 pacientů s NSTEMI cTnI negativních při prvním odběru a 50 pacientů „UA“ bylo cTnI negativních po celou dobu jejich pobyt na ED a/nebo v nemocnici. Při prezentaci (t = 0 hod.), 7 hod. a 24 hod. nebyl žádný (0 %) z „UA“ pacientů shledán jako pozitivní na cTnI na laboratorním přístroji. Při použití nanotestu se stejnými vzorky séra pacientů „UA“ bylo 48 %, 64 % a 82 % pozitivních na cTnI při prezentaci, 2 hodiny a 7 hodin, v daném pořadí. U pacientů s NSTEMI při prezentaci (t = 0 hodin), 7 hodin a 24 hodin nebyl žádný (0 %), 56 % a 98 % pacientů shledán pozitivní na cTnI na laboratorním přístroji. Při použití nanotestu se stejným sérem pacientů s NSTEMI bylo 76 %, 98 % a 100 % pozitivních na cTnI při prezentaci, 2 hodiny a 7 hodin, v daném pořadí.

Tyto předběžné výsledky ukazují potenciální sílu tohoto vysoce citlivého testu cTnI k odhalení abnormálního [cTnI] při ED, který může progredovat do IM (tj. NSTEMI nebo STEMI) a k detekci akutního ischemického poškození, které nemusí progredovat do IM (tj. "UA"). Tento vysoce citlivý proteinový test může zvýšit klinickou využitelnost testování na AKS v ED a v dalších prostředích péče o srdce (např. dřívější detekce vedoucí k cílené terapii, zlepšení stratifikace rizika, dřívější vyloučení bolesti na hrudi nesouvisející se srdcem [NCCP ], detekce opakovaného infarktu).

Definice infarktu myokardu použitá v této studii bude mít význam, který byl nedávno aktualizován a publikován ve vydání Circulation z 27. listopadu 2007 (Thygesen, et al 2007). Strana 18 tohoto protokolu studie tuto definici obsahuje. Definice je založena na srdečním troponinu jako biomarkeru volby s jakoukoli hodnotou nad 99. percentilem populace referenčního rozmezí testu považované za abnormální. Pokud je tedy adresa URL nanotestu mnohem nižší než adresa URL aktuálního testu, všechny hodnoty, které jsou nad adresou URL nanotestu, ale pod adresou URL aktuálního testu, které byly v aktuálním testu považovány za „UA“, by nyní měly být považovány za infarkt myokardu, když měřeno na nanotestu. To může vést k tomu, že kategorie „UA“ bude odstraněna jako kategorizace ACS.

Existují také nedávné studie (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006), které ukazují velmi nízké hodnoty cTnI (70 let) au pacientů se symptomatickou ED s hladinami cTnI, které zůstávají v referenčních (normálních) rozmezích současných testů. Vysoce citlivý test, který by mohl detekovat "tiché" poškození srdce v těchto rozsazích cTnI v ordinaci kardiologa a v prostředí ED, by mohl být prediktorem budoucího rizika, který by mohl nasměrovat vhodná terapeutika a preventivní péči.