通过一系列肌钙蛋白检测发现急性冠状动脉综合征 (ACS) 以快速评估心脏缺血症状 (FAST-TRAC)

本研究将评估高灵敏度心肌肌钙蛋白 I (hs-cTnI) 测定检测和排除急诊室患者出现与急性冠状动脉综合征 (ACS) 一致的体征和症状的高风险缺血性心脏损伤的能力。 心血管疾病仍然是工业化国家发病率和死亡率的最常见原因。 在美国，有近 1 亿成年人患有心血管疾病。 每年有超过 500 万患者因与 ACS 一致的主诉就诊于急诊科 (ED)。 这些患者中的大多数被发现患有非心源性胸痛（约 70-82% 的患者）。 心肌梗塞（MI，包括非 ST 段抬高 MI [NSTEMI = 约 6-10% 的患者] 和 ST 段抬高 MI [STEMI = 约 2-5% 的患者]）发生在约 8-15% 的患者中这些病人。 不稳定型心绞痛 (UA) 通常是 MI 的先兆，占患者的 10-15%。 MI 加上 UA 一起定义为 ACS（= 约 18-30% 的患者）。

心肌梗死是由冠状动脉中的动脉粥样硬化斑块破裂引起的，导致血小板聚集和血栓形成达到心肌组织氧合作用完全中断（即完全闭塞）的程度，并发生一定程度的心肌坏死。 血液中观察到高浓度的心肌酶和蛋白质（例如，心肌肌钙蛋白 I 或 T [cTnI 或 cTnT]、CK-MB、肌红蛋白），这是由于破裂部位远端的心脏组织受到显着不可逆损伤并继发于动脉闭塞。 目前的检测可以检测 STEMI 和 NSTEMI，但根据 2007 年 AHA/ACC NSTEMI 和 UA 更新指南的定义，NSTEMI 阈值定义为心肌肌钙蛋白 (cTn) 检测参考范围的第 99 个百分位参考上限 [URL]一个健康的受试者群体，他们无法检测到目前标记为“不稳定心绞痛 (UA)”或没有坏死的缺血。 此外，在缺血症状开始后，心肌肌钙蛋白通常需要 4-6 小时才能升至当前商业检测 NSTEMI 阈值以上（即参考上限 [URL] = 第 99 个百分位参考上限）。 这些问题暴露了当前一代 cTn 检测的敏感性问题，包括可用的最敏感的测试。

UA 也与斑块破裂有关，但仅发生部分冠状动脉闭塞，导致缺血性疼痛但没有（或无法测量的）坏死。 在目前可用的检测中未观察到心脏标志物水平升高（最佳检测限 [LOD] 为 ~0.01 ng/mL [10 pg/mL] 和最佳 URL 为 ~0.03 ng/mL [30 pg/mL]）。 由于目前没有可用于准确诊断 UA 的测试，许多 UA 患者在高危缺血事件中出院回家。 （注：缺血修饰白蛋白[IMA]已上市，但由于特异性较差，未被广泛使用。） 诊断测试的阴性预测值在这方面很重要，因为如果假阳性结果也增加，则灵敏度的增加可能会被抵消。

多达 2%（30,000 名患者）至 4%（60,000 名患者）的 MI 或 UA 患者（约 750,000 名 MI 患者 + 约 750,000 名 UA 患者 = 约 150 万处于风险中的患者总数）无意中从 ED 出院并伴有相关短期死亡率为 10% 至 26%（Duseja 和 Feldman 2004）。 错过急性心脏缺血是针对急诊医师的医疗事故诉讼的主要原因之一（Duseja 和 Feldman 2004）。 尽管胸痛（和其他与 ACS 一致的症状）患者仅占 ED 患者数量的 6%，但据估计 20% 的 ED 相关医疗事故费用用于缺血性心脏病并发症（Rusnak 等人，1989 年） . 因此，从人类生命和经济的角度来看，缺血性心脏损伤的误诊具有重要意义。

在今天典型的医院急诊室中，抽取心脏生物标志物并在大约 1.5 小时内将结果返回给急诊科医生（即治疗周转时间 [TTAT]；“静脉到脑”时间）。 一些医院已经转向可以在 10-15 分钟内给出结果的床旁设备（灵敏度相对较低 [URL = 0.080 ng/mL]），而在另一个极端，一些急诊室仍然依赖中央实验室的治疗周转时间为 2-4 小时。 大多数持续出现不适和其他心脏症状的胸痛患者在出院前会在急诊室或胸痛（观察）病房停留 6 至 23 小时，以便抽取系列心脏标记物。 因此，牢记这些时间点，高度敏感（例如，URL = 0.003 ng/mL）和精确的 cTn 检测（例如，

时间很重要，但在缺血性心脏病的情况下，准确的信息更为重要，并且有可能挽救生命。 该化验将提供给急诊科医生的信息将允许准确诊断当前标记为“UA”的内容，并且不会让实际上需要在心脏病专家办公室进行密切监测、治疗或随访的患者出院。 此外，与 ED 呈现后 4-6 小时相比，可以更早地诊断 MI（具有高灵敏度和特异性），而目前的检测方法需要 4-6 小时才能检测到 cTn。

由于没有可用的心脏标记物检测方法可以以适当的准确度和精确度诊断“UA”，开发具有成本效益、及时（< 1 小时检测时间）的心肌肌钙蛋白检测方法，可以在 10-100 倍浓度下准确测量 cTn低于当前检测限的最佳检测限度有可能改善 ACS 患者护理。 它将允许在 ED 中诊断“UA”患者的缺血性损伤，以便他们可以适当地入院，而不是被送回家经历可能的心脏事件或死亡。 凭借目前已知可降低未来心脏事件和死亡率风险的治疗能力（例如，LMWH、β-受体阻滞剂、糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂、其他抗血小板药物），可以预期更早发现 MI 和“UA”的诊断可能会降低 ACS 患者的发病率和死亡率。

需要对心肌肌钙蛋白进行高灵敏度检测的前提是观察到名义上健康受试者的真实参考范围的 URL 明显低于当前检测可以测量的浓度。 一种新的基于纳米颗粒的高灵敏度 cTnI 检测（即纳米检测）似乎比当前基于大颗粒的灵敏检测具有显着的技术优势。 新的高灵敏度测定的心肌肌钙蛋白 I 的 LOD 约为 800 fg/mL（800 fg/mL = 0.8 pg/mL = 0.0008 ng/mL），而最敏感的检测 LOD 为 10 pg/mL（0.010 ng/mL）目前市场上有cTnI检测。 对于目前市场上最灵敏的 cTnI 检测，新检测在 LOD 处的不精确度 (%CV) > 30%。 新检测健康受试者的参考范围 URL 约为 2.8 pg/mL（0.0028 ng/mL），而目前市场上最灵敏的 cTnI 检测的参考范围为 30 pg/mL（0.030 ng/mL）。 在分析性能的这些差异下，大多数目前被标记为“UA”的患者可能会发现可检测到的肌钙蛋白浓度超过纳米测定的阈值限制（即 2.8 pg/mL = 0.0028 ng/mL）基于纳米颗粒的高灵敏度 cTnI 检测，但在当前基于大颗粒的敏感 cTnI 检测中无法检测到肌钙蛋白水平。

在一项初步研究中，宾夕法尼亚大学 ED 医院的 10 名 NSTEMI 患者的连续血清样本在纳米测定的研究版本上进行了评估。 在前 1-3 次抽血中，这些连续样本在较旧的实验室检测（实验室检测 URL = 0.6 ng/mL = 600pg/mL）中呈“肌钙蛋白阴性”。 来自这些患者的样本在就诊、90 分钟和 180 分钟时通过电流敏感测定法（西门子 [Dade Behring] Stratus CS）敏感测定法 URL = 0.070ng/mL = 70pg/mL）和实验性高度敏感测定法（高度敏感分析 URL=0.0028 纳克/毫升 = 2.8 皮克/毫升）。 十名 NSTEMI 患者中没有一人 (0%)、两名 (20%) 和十名 (100%) 在实验室、敏感和高度敏感检测中分别被发现 cTnI 阳性。 就诊时，所有 10 名患者在高灵敏度检测中的测量值均 >35pg/mL。 三名患者在当前的敏感检测中保持“cTnI 阴性”>180 分钟。

在另一项研究中，评估了 100 名患有已知 ACS 的胸痛患者（即 50 名 NSTEMI 和 50 名“UA”患者）的样本。 对实验室设备和 URL 为 0.0028 ng/mL (2.8 pg/mL) 的高灵敏度纳米测定进行了比较。 使用当前的实验室化验（Siemens [Dade Behring] Dimension；URL = 0.100 ng/mL = 100 pg/mL），50 名 NSTEMI 患者在第一次抽取时为 cTnI 阴性，而 50 名“UA”患者在整个治疗期间均为 cTnI 阴性留在急诊室和/或医院。 在就诊（t = 0 小时）、7 小时和 24 小时时，没有（0%）“UA”患者在实验室仪器上被发现呈 cTnI 阳性。 使用具有相同“UA”患者血清样本的纳米测定法，分别有 48%、64% 和 82% 的患者在就诊、2 小时和 7 小时时呈 cTnI 阳性。 对于就诊时（t = 0 小时）、7 小时和 24 小时的 NSTEMI 患者，在实验室仪器上分别没有 (0%)、56% 和 98% 的患者被发现为 cTnI 阳性。 使用具有相同 NSTEMI 患者血清的纳米测定法，分别有 76%、98% 和 100% 的患者在就诊、2 小时和 7 小时时呈 cTnI 阳性。

这些初步结果证明了这种高度敏感的 cTnI 检测的潜在强度，可以揭示 ED 表现中可能进展为 MI（即 NSTEMI 或 STEMI）的异常 [cTnI]，并检测可能不会进展为 MI 的急性缺血性损伤（即， “UA”）。 这种高灵敏度蛋白质检测可以提高急诊室和其他心脏护理环境中 ACS 检测的临床效用（例如，早期检测导致定向治疗、改善风险分层、早期排除非心脏相关胸痛 [NCCP ]，检测再梗死）。

本研究中使用的心肌梗死定义将是最近更新并发表在 2007 年 11 月 27 日发行的 Circulation（Thygesen 等人，2007 年）上的含义。 本研究方案的第 18 页包含此定义。 该定义基于心肌肌钙蛋白作为选择的生物标志物，任何高于测定参考范围人群的第 99 个百分位数的值都被视为异常。 因此，如果纳米测定的 URL 远低于当前测定的 URL，则在当前测​​定中被视为“UA”的所有高于纳米测定的 URL 但低于当前测定的 URL 的值现在应被视为心肌梗塞在纳米测定法上测量。 这可能会导致“UA”类别作为 ACS 分类被删除。

还有最近的研究（Zethelius 等人 2006 年；Waxman 等人 2006 年）表明 cTnI 值非常低（70 年），并且有症状的 ED 患者的 cTnI 水平保持在当前检测的参考（正常）范围内。 可以在心脏病专家办公室和 ED 环境中检测这些 cTnI 范围内的“无声”心脏损伤的高度敏感的测定可能是未来风险的预测指标，可以指导适当的治疗和预防保健。