Wykrywanie ostrych zespołów wieńcowych (ACS) za pomocą seryjnego oznaczania troponiny w celu szybkiej oceny objawów niedokrwienia serca (FAST-TRAC)

Niniejsze badanie oceni zdolność testu troponiny sercowej I (hs-cTnI) o wysokiej czułości do wykrywania i wykluczania niedokrwiennego uszkodzenia serca wysokiego ryzyka u pacjentów pogotowia ratunkowego, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS). Choroby układu krążenia są nadal najczęstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród krajów uprzemysłowionych. W Stanach Zjednoczonych jest prawie 100 milionów dorosłych cierpiących na choroby układu krążenia. Ponad 5 milionów pacjentów zgłasza się rocznie na oddziały ratunkowe (SOR) z główną skargą zgodną z OZW. Stwierdzono, że większość tych pacjentów doświadcza bólu w klatce piersiowej niezwiązanego z sercem (około 70-82% pacjentów). Zawał mięśnia sercowego (MI, w tym MI bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI = około 6-10% pacjentów] i MI z uniesieniem odcinka ST [STEMI = około 2-5% pacjentów]) występuje u około 8-15% tych pacjentów. Niestabilna dławica piersiowa (UA), która często jest stanem poprzedzającym MI, dotyczy 10-15% pacjentów. Łącznie MI i UA definiują OZW (= około 18-30% pacjentów).

Zawał mięśnia sercowego jest spowodowany pęknięciem blaszki miażdżycowej w tętnicy wieńcowej, co prowadzi do agregacji płytek krwi i tworzenia skrzepliny w takim stopniu, że dotlenienie tkanki mięśnia sercowego zostaje całkowicie przerwane (tzn. Wysokie stężenia enzymów i białek sercowych (np. troponiny sercowej I lub T [cTnI lub cTnT], CK-MB, mioglobiny) obserwuje się we krwi w wyniku znacznego nieodwracalnego uszkodzenia tkanki serca dystalnej od miejsca pęknięcia i wtórnego do niedrożność tętnicy. Obecne testy mogą wykrywać STEMI i NSTEMI, ale zgodnie z definicją zaktualizowanych wytycznych AHA/ACC z 2007 r. dotyczących NSTEMI i UA, próg NSTEMI jest zdefiniowany jako górna granica odniesienia [URL] 99. percentyla zakresu referencyjnego testu troponiny sercowej (cTn) w zdrowej populacji pacjentów i nie mogą wykryć tego, co jest obecnie określane jako „niestabilna dławica piersiowa (UA)” lub niedokrwienie bez martwicy. Ponadto zwykle potrzeba 4-6 godzin od wystąpienia objawów niedokrwiennych, aby troponina sercowa wzrosła powyżej obecnego progu komercyjnego testu NSTEMI (tj. górna granica normy [URL] = górna granica normy 99 percentyla). Kwestie te ujawniają problem czułości z testami cTn obecnej generacji, w tym z najbardziej czułymi dostępnymi testami.

UA jest również związane z pęknięciem blaszki miażdżycowej, ale występuje tylko częściowe zamknięcie tętnicy wieńcowej, co powoduje ból niedokrwienny, ale nie martwicę (lub niemierzalną). W obecnie dostępnych testach nie obserwuje się wzrostu poziomu markerów sercowych (najlepsza granica wykrywalności [LOD] ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] i najlepszy URL ~0,03 ng/mL [30 pg/mL]). Ponieważ nie ma obecnie dostępnego testu, który dokładnie diagnozował UA, wielu pacjentów z UA jest wypisywanych do domu w trakcie zdarzenia niedokrwiennego wysokiego ryzyka. (Uwaga: albumina modyfikowana niedokrwieniem [IMA] jest dostępna na rynku, ale nie jest szeroko stosowana ze względu na jej słabą specyficzność). Ważna jest pod tym względem ujemna wartość predykcyjna testu diagnostycznego, ponieważ wzrost czułości może zostać zniwelowany, jeśli wystąpią również wzrosty wyników fałszywie dodatnich.

Aż 2% (30 000 pacjentów) do 4% (60 000 pacjentów) pacjentów z MI lub UA (~750 000 pacjentów z MI + ~750 000 pacjentów z UA = ~1,5 miliona ogółem pacjentów zagrożonych) zostaje nieumyślnie wypisanych z SOR z towarzyszącym śmiertelność krótkoterminowa od 10% do 26% (Duseja i Feldman 2004). Przeoczone ostre niedokrwienie mięśnia sercowego jest jedną z głównych przyczyn sporów sądowych o błąd w sztuce przeciwko lekarzom ratunkowym (Duseja i Feldman 2004). Chociaż pacjenci z bólem w klatce piersiowej (i innymi objawami typowymi dla OZW) stanowią tylko 6% pacjentów na ostrym dyżurze, oszacowano, że 20% dolarów za błędy w sztuce lekarskiej związane z ostrym dyżurem wydaje się na powikłania choroby niedokrwiennej serca (Rusnak i wsp. 1989) . Dlatego też błędne rozpoznanie niedokrwiennego uszkodzenia mięśnia sercowego ma ogromne znaczenie z punktu widzenia życia i ekonomii człowieka.

Obecnie w typowym szpitalnym SOR pobierane są biomarkery sercowe, a wyniki są zwracane lekarzowi SOR w ciągu około 1,5 godziny (tj. Czas realizacji terapeutycznej [TTAT]; czas „od żyły do ​​mózgu”). Niektóre szpitale przestawiły się na urządzenia stosowane w punktach opieki (o stosunkowo niskiej czułości [URL = 0,080 ng/mL]), które mogą dawać wyniki w ciągu 10-15 minut, a z drugiej strony niektóre SOR, które nadal są zależne od centralnej laboratorium mają terapeutyczny czas realizacji 2-4 godzin. Większość pacjentów z bólem w klatce piersiowej, którzy nadal odczuwają dyskomfort i inne objawy sercowe, jest przetrzymywana na oddziale ratunkowym lub na oddziale obserwacji bólu w klatce piersiowej przez 6 do 23 godzin przed wypisem, co pozwala na narysowanie seryjnych markerów kardiologicznych. Dlatego mając na uwadze te punkty czasowe, bardzo czuły (np. URL = 0,003 ng/mL) i precyzyjny test cTn (np.

Czas jest ważny, ale w przypadku choroby niedokrwiennej serca ważniejsza jest dokładna informacja, która potencjalnie może uratować życie. Informacje, które test dałby lekarzowi ED, pozwoliłyby na dokładną diagnozę tego, co jest obecnie oznaczone jako „UA”, i nie wypisują pacjenta, który faktycznie wymaga ścisłego monitorowania, leczenia lub obserwacji w gabinecie kardiologa. Ponadto rozpoznanie MI można postawić znacznie wcześniej (z dużą czułością i specyficznością) niż 4-6 godzin po wystąpieniu ED, które są potrzebne do wykrycia cTn za pomocą obecnych testów.

Ponieważ nie ma dostępnego testu markerów sercowych, który mógłby zdiagnozować „UA” z odpowiednią dokładnością i precyzją, opracowanie opłacalnego, terminowego (< 1 godz.) testu troponiny sercowej, który umożliwia dokładny pomiar cTn przy stężeniach, które są 10-100-krotne poniżej najlepszego z obecnych limitów wykrywalności testów może potencjalnie poprawić opiekę nad pacjentem z OZW. Umożliwi to diagnozę urazu niedokrwiennego u pacjentów z „UA” na SOR, dzięki czemu będą oni mogli zostać odpowiednio przyjęci do szpitala zamiast odsyłani do domu w celu doświadczenia potencjalnego zdarzenia sercowego lub zgonu. Przy obecnych możliwościach terapeutycznych (np. HDCz, beta-adrenolityki, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, inne leki przeciwpłytkowe), o których wiadomo, że zmniejszają ryzyko przyszłych incydentów sercowych i śmiertelności, można oczekiwać, że wcześniejsze wykrycie MI i rozpoznanie „UA” może prowadzić do zmniejszenia chorobowości i śmiertelności u pacjentów z OZW.

Potrzeba bardzo czułego testu dla troponiny sercowej opiera się na obserwacji, że URL prawdziwego zakresu referencyjnego u nominalnie zdrowych osób jest znacznie poniżej stężeń, które mogą mierzyć obecne testy. Wydaje się, że nowy, oparty na nanocząstkach, bardzo czuły test cTnI (tj. nanotest) oferuje znaczącą przewagę technologiczną nad obecnymi czułymi testami opartymi na makrocząstkach. LOD nowego, bardzo czułego testu wynosi ~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) dla troponiny sercowej I, w porównaniu z 10 pg/mL (0,010 ng/mL) dla najbardziej czułego test cTnI obecnie dostępny na rynku. Nowy test charakteryzuje się niedokładnością (%CV) przy LOD >30% przy LOD dla najbardziej czułego testu cTnI dostępnego obecnie na rynku. Adres URL zakresu referencyjnego u zdrowych osób dla nowego testu wynosi około 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), w porównaniu do 30 pg/mL (0,030 ng/mL) dla najbardziej czułego testu cTnI dostępnego obecnie na rynku. Biorąc pod uwagę te różnice w wydajności analitycznej, prawdopodobne jest, że większość pacjentów z chorobą obecnie oznaczoną jako „UA” wykaże wykrywalne stężenia troponiny, które przekraczają próg progowy nanotestu (tj. 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) na oparty na nanocząstkach, bardzo czuły test cTnI, ale niewykrywalne poziomy troponiny w obecnych, czułych testach cTnI opartych na makrocząstkach.

W badaniu pilotażowym, seryjne próbki surowicy dziesięciu pacjentów z NSTEMI ze szpitala University of Pennsylvania ED oceniono w wersji badawczej nanotestu. Te seryjne próbki były „ujemne pod względem troponiny” w starszym teście laboratoryjnym (URL testu laboratoryjnego = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) dla pierwszych 1-3 pobrań krwi. Próbki od tych pacjentów podczas prezentacji, 90 min i 180 min mierzono za pomocą czułego testu na prąd (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) czuły test URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/mL) oraz eksperymentalnego testu o wysokiej czułości (wysoce czuły adres URL testu = 0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Żaden (0%), dwóch (20%) i dziesięciu (100%) z dziesięciu pacjentów z NSTEMI nie było dodatnich cTnI w czasie prezentacji odpowiednio w testach laboratoryjnych, czułych i wysokoczułych. U wszystkich 10 pacjentów wynik pomiaru w teście o wysokiej czułości wynosił >35 pg/ml podczas prezentacji. Trzech pacjentów pozostało „ujemnych pod względem cTnI” przez >180 min w bieżącym teście czułym.

W innym badaniu oceniono próbki od 100 pacjentów z bólem w klatce piersiowej i rozpoznanym OZW (tj. 50 pacjentów z NSTEMI i 50 pacjentów „UA”). Dokonano porównania między urządzeniem laboratoryjnym a bardzo czułym nanotestem o adresie URL 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Używając aktualnego testu laboratoryjnego (wymiar Siemens [Dade Behring]; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), 50 pacjentów z NSTEMI miało ujemny wynik cTnI przy pierwszym pobraniu, a 50 pacjentów z „UA” miało ujemny wynik cTnI przez cały okres przebywać na SOR i/lub w szpitalu. Przy prezentacji (t = 0 godz.), 7 godz. i 24 godz. żaden (0%) pacjentów z „UA” nie był dodatni pod względem cTnI w aparacie laboratoryjnym. Stosując nanotest z tymi samymi próbkami surowicy pacjentów „UA”, 48%, 64% i 82% było pozytywnych na obecność cTnI podczas prezentacji, odpowiednio po 2 godzinach i 7 godzinach. W przypadku pacjentów z NSTEMI w chwili prezentacji (t = 0 godz.), 7 godz. i 24 godz. żaden (odpowiednio 0%), 56% i 98% pacjentów nie był dodatni dla cTnI w aparacie laboratoryjnym. Stosując nanotest z tą samą surowicą pacjentów z NSTEMI, 76%, 98% i 100% było dodatnich dla cTnI w momencie prezentacji, odpowiednio po 2 i 7 godzinach.

Te wstępne wyniki pokazują potencjalną siłę tego bardzo czułego testu cTnI w wykrywaniu nieprawidłowego [cTnI] w ED, który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego (tj. „UA”). Ten test białkowy o wysokiej czułości może zwiększyć przydatność kliniczną testów w kierunku OZW na SOR i innych warunkach opieki kardiologicznej (np. wcześniejsze wykrycie prowadzące do ukierunkowanej terapii, poprawa stratyfikacji ryzyka, wcześniejsze wykluczenie bólu w klatce piersiowej niezwiązanego z sercem [NCCP ], wykrywanie ponownego zawału).

Definicja zawału mięśnia sercowego zastosowana w tym badaniu będzie miała znaczenie ostatnio zaktualizowane i opublikowane w wydaniu Circulation z 27 listopada 2007 r. (Thygesen i in. 2007). Strona 18 tego protokołu badania zawiera tę definicję. Definicja opiera się na troponinie sercowej jako biomarkerze z wyboru, przy czym każda wartość powyżej 99 percentyla populacji zakresu referencyjnego testu uważana jest za nieprawidłową. Dlatego też, jeśli adres URL nano-testu jest znacznie niższy niż adres URL bieżącego testu, wszystkie wartości powyżej adresu URL nano-testu, ale poniżej adresu URL bieżącego testu, które zostały uznane za „UA” w bieżącym teście, należy teraz uznać za zawał mięśnia sercowego, gdy mierzona w nano teście. Może to spowodować usunięcie kategorii „UA” jako kategorii ACS.

Istnieją również ostatnie badania (Zethelius i in. 2006; Waxman i in. 2006), które wykazują bardzo niskie wartości cTnI (70 lat) oraz u pacjentów z objawami ED z poziomami cTnI, które pozostają w referencyjnych (normalnych) zakresach obecnych testów. Wysoce czuły test, który mógłby wykryć „ciche” uszkodzenie serca w tych zakresach cTnI w gabinecie kardiologa i na oddziale ratunkowym, może być predyktorem przyszłego ryzyka, które mogłoby ukierunkować odpowiednie leczenie i opiekę profilaktyczną.