Ricerca di sindromi coronariche acute (ACS) con test seriali della troponina per una rapida valutazione dei sintomi dell'ischemia cardiaca (FAST-TRAC)

Questo studio valuterà la capacità di un test della troponina cardiaca I (hs-cTnI) ad alta sensibilità per rilevare ed escludere lesioni cardiache ischemiche ad alto rischio nei pazienti del pronto soccorso che presentano segni e sintomi coerenti con le sindromi coronariche acute (ACS). Le malattie cardiovascolari sono ancora la causa più frequente di morbilità e mortalità tra i paesi industrializzati. Negli Stati Uniti, ci sono quasi 100 milioni di adulti che soffrono di malattie cardiovascolari. Oltre 5 milioni di pazienti si presentano ogni anno ai reparti di emergenza (DE) con un disturbo principale coerente con l'ACS. La maggior parte di questi pazienti soffre di dolore toracico non cardiaco (circa il 70-82% dei pazienti). L'infarto del miocardio (IM, incluso IM senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI = circa 6-10% dei pazienti] e IM con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI = circa 2-5% dei pazienti]) si verifica in circa l'8-15% dei pazienti questi pazienti. L'angina instabile (UA), che spesso è una condizione precursore dell'IM, rappresenta il 10-15% dei pazienti. Insieme, MI più UA si combinano per definire ACS (= circa 18-30% pazienti).

L'infarto miocardico è causato dalla rottura di una placca aterosclerotica in un'arteria coronarica, che porta all'aggregazione piastrinica e alla formazione di trombi in misura tale da interrompere completamente l'ossigenazione del tessuto miocardico (cioè l'occlusione totale), con il verificarsi di un certo grado di necrosi miocardica. Elevate concentrazioni di enzimi e proteine ​​cardiache (ad es., troponina cardiaca I o T [cTnI o cTnT], CK-MB, mioglobina) sono state osservate nel sangue come risultato di un significativo danno irreversibile al tessuto cardiaco distale rispetto al sito di rottura e secondario a occlusione arteriosa. I test attuali possono rilevare STEMI e NSTEMI ma, per definizione delle linee guida aggiornate dell'AHA/ACC del 2007 per NSTEMI e UA, la soglia NSTEMI è definita come il limite di riferimento superiore del 99° percentile [URL] di un intervallo di riferimento del test della troponina cardiaca (cTn) in una popolazione di soggetti sani e non sono in grado di rilevare ciò che è attualmente etichettato come "angina instabile (UA)" o ischemia senza necrosi. Inoltre, in genere occorrono 4-6 ore, dopo l'inizio dei sintomi ischemici, affinché la troponina cardiaca superi l'attuale soglia NSTEMI del test commerciale (ovvero, il limite di riferimento superiore [URL] = limite di riferimento superiore al 99° percentile). Questi problemi espongono un problema di sensibilità con i test cTn della generazione attuale, inclusi i test più sensibili disponibili.

L'UA è anche associata alla rottura della placca, ma si verifica solo un'occlusione parziale dell'arteria coronaria, con conseguente dolore ischemico ma nessuna necrosi (o non misurabile). Nessun aumento è osservabile nei livelli dei marcatori cardiaci sui dosaggi attualmente disponibili (miglior limite di rilevamento [LOD] di ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] e miglior URL di ~0,03 ng/mL [30 pg/mL]). Poiché attualmente non è disponibile alcun test che diagnostichi accuratamente l'UA, molti pazienti con UA ​​vengono dimessi a casa nel bel mezzo di un evento ischemico ad alto rischio. (Nota: l'albumina modificata per ischemia [IMA] è sul mercato ma non è ampiamente utilizzata a causa della sua scarsa specificità.) Il valore predittivo negativo del test diagnostico è importante a questo proposito, poiché gli aumenti di sensibilità possono essere compensati se vi sono anche aumenti di risultati falsi positivi.

Dal 2% (30.000 pazienti) al 4% (60.000 pz) dei pazienti con IM o UA (~750.000 pazienti con IM + ~750.000 pazienti con UA ​​= ~1,5 milioni di pazienti totali a rischio) vengono inavvertitamente dimessi dal pronto soccorso con un associato mortalità a breve termine dal 10% al 26% (Duseja e Feldman 2004). La mancata ischemia cardiaca acuta è una delle principali cause di contenzioso per negligenza contro i medici di emergenza (Duseja e Feldman 2004). Anche se i pazienti con dolore toracico (e altri sintomi coerenti con ACS) rappresentano solo il 6% del volume dei pazienti ED, è stato stimato che il 20% dei dollari per negligenza correlata all'ED sono spesi per le complicanze della cardiopatia ischemica (Rusnak, et al 1989) . Pertanto, la diagnosi errata di danno cardiaco ischemico è di grande importanza dal punto di vista economico e della vita umana.

Nel tipico pronto soccorso ospedaliero odierno, vengono tracciati i biomarcatori cardiaci e i risultati vengono restituiti al medico del pronto soccorso entro circa 1,5 ore (ovvero, tempo di risposta terapeutica [TTAT]; tempo "dalla vena al cervello"). Alcuni ospedali sono passati a dispositivi point-of-care (con sensibilità relativamente bassa [URL = 0,080 ng/mL]) in grado di fornire risultati entro 10-15 minuti e, all'estremo opposto, alcuni PS che dipendono ancora dalla centrale laboratorio hanno un tempo di risposta terapeutica di 2-4 ore. La maggior parte dei pazienti con dolore toracico che continuano ad avere disagio e altri sintomi cardiaci viene trattenuta nell'ED o nell'unità di osservazione del dolore toracico per 6-23 ore, prima della dimissione, consentendo il prelievo di marcatori cardiaci seriali. Pertanto, tenendo presente questi punti temporali, un dosaggio cTn altamente sensibile (ad es. URL = 0,003 ng/mL) e preciso (ad es.

Il tempo è importante ma, nel caso della cardiopatia ischemica, informazioni accurate sono più importanti e potenzialmente salvavita. Le informazioni che il test fornirebbe al medico del pronto soccorso consentirebbero una diagnosi accurata di ciò che è attualmente etichettato come "UA" e non dimettere un paziente che richiede effettivamente un attento monitoraggio, trattamento o follow-up presso l'ufficio di un cardiologo. Inoltre, la diagnosi di IM potrebbe essere fatta molto prima (con elevata sensibilità e specificità) rispetto alle 4-6 ore successive alla presentazione in ED che occorrono perché la cTn venga rilevata dai test attuali.

Senza alcun test del marcatore cardiaco disponibile in grado di diagnosticare "UA" con accuratezza e precisione appropriate, sviluppo di un test della troponina cardiaca economico e tempestivo (<1 ora del tempo di analisi) che consenta una misurazione accurata di cTn a concentrazioni che sono 10-100 volte al di sotto dei migliori limiti di rilevazione dei test attuali ha il potenziale per migliorare la cura del paziente ACS. Consentirà la diagnosi di danno ischemico nei pazienti con "UA" in PS in modo che possano essere ricoverati in modo appropriato in ospedale invece di essere mandati a casa per sperimentare un possibile evento cardiaco o morte. Con le attuali capacità terapeutiche (ad es. EBPM, beta-bloccanti, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, altri agenti antiaggreganti piastrinici) che sono note per ridurre il rischio di futuri eventi cardiaci e mortalità, ci si può aspettare che la diagnosi precoce di IM e la diagnosi di "UA" può portare a riduzioni della morbilità e della mortalità nei pazienti con ACS.

La necessità di un dosaggio altamente sensibile per la troponina cardiaca si basa sull'osservazione che l'URL del vero intervallo di riferimento in soggetti nominalmente sani è significativamente al di sotto delle concentrazioni che i test attuali possono misurare. Un nuovo saggio cTnI altamente sensibile basato su nanoparticelle (cioè nano-saggio) sembra offrire un vantaggio tecnologico significativo rispetto agli attuali saggi sensibili basati su macroparticelle. Il LOD del nuovo test altamente sensibile è di ~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) per la troponina cardiaca I, rispetto a 10 pg/mL (0,010 ng/mL) per il test più sensibile cTnI attualmente sul mercato. Il nuovo test ha un'imprecisione (%CV), al LOD, di >30% al LOD per il test cTnI più sensibile attualmente sul mercato. L'URL dell'intervallo di riferimento in soggetti sani per il nuovo dosaggio è di circa 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), rispetto a 30 pg/mL (0,030 ng/mL) per il dosaggio cTnI più sensibile attualmente sul mercato. In base a queste differenze nelle prestazioni analitiche, è probabile che la maggior parte dei pazienti con ciò che è attualmente etichettato come "UA" rivelerà concentrazioni di troponina rilevabili che superano il limite di soglia del nano-saggio (ovvero, 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) su il saggio cTnI altamente sensibile basato su nanoparticelle ma livelli non rilevabili di troponina sugli attuali saggi cTnI sensibili basati su macroparticelle.

In uno studio pilota, campioni di siero seriali conservati in banca di dieci pazienti con NSTEMI dell'ospedale dell'Università della Pennsylvania ED sono stati valutati su una versione di ricerca del nano-saggio. Questi campioni seriali erano "troponina-negativi" su un test di laboratorio precedente (URL del test di laboratorio = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) per i primi 1-3 prelievi di sangue. I campioni di questi pazienti alla presentazione, 90 min e 180 min sono stati misurati mediante un test sensibile corrente (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) test sensibile URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/mL) e mediante il test sperimentale altamente sensibile (highly sensitive URL analisi=0.0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Nessuno (0%), due (20%) e dieci (100%) dei dieci pazienti con NSTEMI sono risultati positivi al cTnI rispettivamente al test di laboratorio, sensibile e altamente sensibile. Tutti i 10 pazienti hanno misurato >35 pg/mL con il test ad alta sensibilità alla presentazione. Tre dei pazienti sono rimasti "cTnI negativi" per > 180 min con l'attuale test sensibile.

In un altro studio di ricerca, sono stati valutati campioni di 100 pazienti con dolore toracico con SCA nota (cioè 50 pazienti con NSTEMI e 50 con "UA"). È stato effettuato un confronto tra il dispositivo di laboratorio e il nano-saggio altamente sensibile con un URL di 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Usando l'attuale test di laboratorio (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), i 50 pazienti NSTEMI erano cTnI negativi al primo prelievo e i 50 pazienti "UA" erano cTnI negativi per tutto il loro degenza in pronto soccorso e/o in ospedale. Alla presentazione (t = 0 ore), 7 ore e 24 ore, nessuno (0%) dei pazienti "UA" è risultato positivo per cTnI sullo strumento di laboratorio. Utilizzando il nano-dosaggio con gli stessi campioni di siero dei pazienti "UA", il 48%, 64% e 82% erano positivi per cTnI rispettivamente alla presentazione, 2 ore e 7 ore. Per i pazienti con NSTEMI alla presentazione (t = 0 ore), 7 ore e 24 ore, nessuno (0%), 56% e 98%, rispettivamente, dei pazienti è risultato positivo per cTnI sullo strumento di laboratorio. Usando il nano-dosaggio con lo stesso siero dei pazienti NSTEMI, il 76%, 98% e 100% erano positivi per cTnI rispettivamente alla presentazione, 2 ore e 7 ore.

Questi risultati preliminari dimostrano la forza potenziale di questo test cTnI altamente sensibile per rivelare un [cTnI] anormale alla presentazione ED che può progredire in IM (cioè, NSTEMI o STEMI) e per rilevare un insulto ischemico acuto che potrebbe non progredire in IM (cioè, "UA"). Questo test proteico ad alta sensibilità può migliorare l'utilità clinica del test per ACS nel pronto soccorso e in altri contesti di assistenza cardiaca (ad es. Rilevamento precoce che porta a terapie mirate, miglioramento della stratificazione del rischio, esclusione precoce del dolore toracico non correlato al cuore [NCCP ], rilevamento di reinfarto).

La definizione di infarto del miocardio utilizzata in questo studio sarà il significato che è stato recentemente aggiornato e pubblicato nel numero del 27 novembre 2007 di Circulation (Thygesen, et al 2007). La pagina 18 di questo protocollo di studio contiene questa definizione. La definizione si basa sulla troponina cardiaca come biomarcatore di scelta con qualsiasi valore superiore al 99° percentile della popolazione dell'intervallo di riferimento di un test considerata anormale. Pertanto, se l'URL del nano-dosaggio è molto più basso dell'URL del saggio corrente, tutti i valori che si trovano al di sopra dell'URL del nano-dosaggio ma al di sotto dell'URL del saggio corrente che erano considerati "UA" nel saggio corrente dovrebbero ora essere considerati infarto del miocardio quando misurato sul nano-saggio. Ciò potrebbe comportare la rimozione della categoria "UA" come categorizzazione ACS.

Ci sono anche studi recenti (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006) che mostrano valori di cTnI molto bassi (70 anni) e in pazienti con ED sintomatica con livelli di cTnI che rimangono nei range di riferimento (normali) dei dosaggi attuali. Un test altamente sensibile in grado di rilevare un danno cardiaco "silente" in questi intervalli di cTnI nell'ambulatorio del cardiologo e nelle strutture di pronto soccorso potrebbe essere un predittore di rischio futuro che potrebbe dirigere terapie appropriate e cure preventive.