Hitta akuta kranskärlssyndrom (ACS) med seriellt troponintestning för snabb bedömning av ischemiska symtom i hjärtat (FAST-TRAC)

Denna studie kommer att utvärdera förmågan hos en högkänslig hjärttroponin I (hs-cTnI)-analys att upptäcka och utesluta ischemisk hjärtskada med hög risk hos akutmottagningspatienter som upplever tecken och symtom som överensstämmer med akuta koronära syndrom (ACS). Kardiovaskulär sjukdom är fortfarande den vanligaste orsaken till sjuklighet och dödlighet bland industriländer. I USA finns det nästan 100 miljoner vuxna som lider av hjärt-kärlsjukdom. Över 5 miljoner patienter besöker akutmottagningar (ED) årligen med ett huvudklagomål som överensstämmer med ACS. En majoritet av dessa patienter har visat sig uppleva icke-hjärtsmärta i bröstet (cirka 70-82 % av patienterna). Hjärtinfarkt (MI, inklusive icke-ST-segmentshöjning MI [NSTEMI = cirka 6-10 % av patienterna] och ST-segmentshöjning MI [STEMI = cirka 2–5 % av patienterna]) förekommer hos cirka 8–15 % av patienterna dessa patienter. Instabil angina (UA), som ofta är en prekursor till MI, står för 10-15 % av patienterna. Tillsammans definierar MI plus UA ACS (= ca 18-30% patienter).

MI orsakas av bristning av ett aterosklerotiskt plack i en kransartär, vilket leder till trombocytaggregation och trombbildning i en sådan utsträckning att syresättningen av myokardvävnaden avbryts helt (dvs total ocklusion), med förekomsten av någon grad av myokardiell nekros. Höga koncentrationer av hjärtenzymer och -proteiner (t.ex. hjärttroponin I eller T [cTnI eller cTnT], CK-MB, myoglobin) observeras i blodet som ett resultat av betydande irreversibel skada på hjärtvävnaden distalt till bristningsstället och sekundärt till arteriell ocklusion. Aktuella analyser kan detektera STEMI och NSTEMI men, enligt definitionen av 2007 AHA/ACC uppdaterade riktlinjer för NSTEMI och UA, definieras NSTEMI-tröskeln som den 99:e percentilens övre referensgräns [URL] för en hjärttroponin (cTn)-analyss referensintervall i en frisk individpopulation, och de kan inte upptäcka vad som för närvarande kallas "instabil angina (UA)" eller ischemi utan nekros. Dessutom tar det vanligtvis 4-6 timmar, efter att ischemiska symtom börjar, för hjärttroponinet att stiga över den nuvarande kommersiella analysens NSTEMI-tröskel (d.v.s. den övre referensgränsen [URL] = den övre referensgränsen för 99:e percentilen). Dessa problem avslöjar ett känslighetsproblem med nuvarande generations cTn-analyser, inklusive de mest känsliga testerna som finns tillgängliga.

UA är också associerat med plackruptur men endast partiell kranskärlsocklusion inträffar, vilket resulterar i ischemisk smärta men ingen (eller omätbar) nekros. Ingen ökning kan observeras i hjärtmarkörnivåer på för närvarande tillgängliga analyser (bästa detektionsgräns [LOD] på ~0,01 ng/mL [10 pg/ml] och bästa URL på ~0,03 ng/ml [30 pg/ml]). Eftersom det för närvarande inte finns något tillgängligt test som korrekt diagnostiserar UA, skrivs många UA-patienter ut mitt i en högriskisk ischemisk händelse. (Obs: Ischemimodifierat albumin [IMA] finns på marknaden men används inte i stor utsträckning på grund av dess dåliga specificitet.) Det negativa prediktiva värdet av det diagnostiska testet är viktigt i detta avseende, eftersom ökningar i känslighet kan kompenseras om det också finns ökningar av falskt positiva resultat.

Så många som 2% (30 000 patienter) till 4% (60 000 pts) av patienterna med MI eller UA (~750 000 MI-patienter + ~750 000 UA-patienter = ~1,5 miljoner totalt riskpatienter) skrivs ut oavsiktligt från ED med en associerad korttidsdödlighet på 10 % till 26 % (Duseja och Feldman 2004). Missad akut hjärtischemi är en av de främsta orsakerna till felbehandlingstvister mot akutläkare (Duseja och Feldman 2004). Även om bröstsmärta (och andra symtom som överensstämmer med ACS)-patienter endast representerar 6% av ED-patientvolymen, har det uppskattats att 20% av ED-relaterade felbehandlingar går åt för ischemiska hjärtsjukdomskomplikationer (Rusnak, et al 1989) . Därför är feldiagnostiken av ischemisk hjärtskada av stor betydelse ur ett människolivs- och ekonomiskt perspektiv.

På den typiska sjukhus ED idag ritas hjärtbiomarkörer och resultaten är tillbaka till ED-läkaren inom cirka 1,5 timmar (dvs terapeutisk omloppstid [TTAT]; "ven till hjärna" tid). Vissa sjukhus har flyttat till point-of-care-enheter (med relativt låg känslighet [URL = 0,080 ng/ml]) som kan ge resultat inom 10-15 minuter och, å andra sidan, vissa ED som fortfarande är beroende av den centrala laboratoriet har en terapeutisk handläggningstid på 2-4 timmar. De flesta bröstsmärtapatienter som fortsätter att ha obehag och andra hjärtsymtom hålls i ED eller bröstsmärta (observationsenhet) i 6 till 23 timmar före utskrivning, vilket gör att seriella hjärtmarkörer kan ritas. Därför, med dessa tidpunkter i åtanke, en mycket känslig (t.ex. URL = 0,003 ng/ml) och exakt cTn-analys (t.ex.

Tid är viktig, men i fallet med ischemisk hjärtsjukdom är korrekt information viktigare och är potentiellt livräddande. Informationen som analysen skulle ge till ED-läkaren skulle möjliggöra en korrekt diagnos av vad som för närvarande är märkt "UA" och inte skriva ut en patient som faktiskt kräver noggrann övervakning, behandling eller uppföljning på en kardiologs kontor. Diagnosen av ett MI kan också göras mycket tidigare (med hög sensitivitet och specificitet) än de 4-6 timmar efter ED-presentation som det tar för cTn att detekteras med nuvarande analyser.

Utan någon kardiell marköranalys tillgänglig som kan diagnostisera "UA" med lämplig noggrannhet och precision, utveckling av en kostnadseffektiv, snabb (< 1 timme analystid) hjärttroponinanalys som möjliggör noggrann mätning av cTn vid koncentrationer som är 10-100 gånger under det bästa av de nuvarande analysernas detektionsgränser har potential att förbättra ACS-patientvården. Det kommer att möjliggöra diagnos av ischemisk skada hos "UA"-patienter i akuten så att de kan läggas in på lämpligt sätt på sjukhuset istället för att skickas hem för att uppleva en möjlig hjärthändelse eller död. Med nuvarande terapeutiska förmågor (t.ex. LMWH, betablockerare, glykoprotein IIb/IIIa-hämmare, andra trombocythämmande medel) som är kända för att minska risken för framtida hjärthändelser och dödlighet, kan det förväntas att den tidigare upptäckten av MI och diagnos av "UA" kan leda till minskningar i morbiditet och mortalitet hos ACS-patienter.

Behovet av en mycket känslig analys för hjärttroponin bygger på observationen att URL:en för det verkliga referensintervallet hos nominellt friska försökspersoner är betydligt under de koncentrationer som nuvarande analyser kan mäta. En ny nanopartikelbaserad, mycket känslig cTnI-analys (dvs nano-analys) verkar erbjuda en betydande teknisk fördel jämfört med de nuvarande makropartikelbaserade, känsliga analyserna. Den nya högkänsliga analysens LOD är ~800 fg/ml (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/ml) för hjärttroponin I, jämfört med 10 pg/ml (0,010 ng/ml) för de mest känsliga cTnI-analys för närvarande på marknaden. Den nya analysen har en oprecision (%CV), vid LOD, på >30% vid LOD för den mest känsliga cTnI-analysen som för närvarande finns på marknaden. URL:en för referensintervallet hos friska försökspersoner för den nya analysen är cirka 2,8 pg/ml (0,0028 ng/ml), jämfört med 30 pg/ml (0,030 ng/ml) för den mest känsliga cTnI-analysen som finns på marknaden för närvarande. Under dessa skillnader i analytisk prestanda är det troligt att majoriteten av patienter med vad som för närvarande är märkt "UA" kommer att avslöja detekterbara troponinkoncentrationer som överskrider nanoanalysens tröskelgräns (dvs. 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) på den nanopartikelbaserade, mycket känsliga cTnI-analysen men icke-detekterbara nivåer av troponin på de nuvarande makropartikelbaserade, känsliga cTnI-analyserna.

I en pilotstudie utvärderades seriella serumprover av tio NSTEMI-patienter från sjukhuset vid University of Pennsylvania ED på en forskningsversion av nanoanalysen. Dessa serieprover var "troponin-negativa" på en äldre laboratorieanalys (laboratorieanalys URL = 0,6 ng/ml = 600 pg/ml) för de första 1-3 blodproven. Prover från dessa patienter vid presentationen, 90 min och 180 min mättes med en aktuell känslig analys (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) känslig analys URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/ml) och med den experimentella mycket känsliga analysen (mycket känslig analys URL=0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Ingen (0%), två (20%) och tio (100%) av de tio NSTEMI-patienterna visade sig vara cTnI-positiva vid presentation i laboratoriet, känsliga respektive högkänsliga analyser. Alla 10 patienter mätte vid >35 pg/ml på den mycket känsliga analysen vid presentationen. Tre av patienterna förblev "cTnI-negativa" i >180 minuter på den aktuella känsliga analysen.

I en annan forskningsstudie utvärderades prover från 100 bröstsmärtapatienter med känd ACS (dvs. 50 NSTEMI- och 50 "UA"-patienter). Jämförelse gjordes mellan laboratorieanordningen och den mycket känsliga nano-analysen med en URL på 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Med den nuvarande laboratorieanalysen (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/ml = 100 pg/mL), var de 50 NSTEMI-patienterna cTnI-negativa vid första dragningen, och de 50 "UA"-patienterna var cTnI-negativa under hela sin stanna på akuten och/eller sjukhus. Vid presentationen (t = 0 timmar), 7 timmar och 24 timmar befanns ingen (0%) av "UA"-patienterna vara positiva för cTnI på laboratorieinstrumentet. Genom att använda nano-analysen med samma "UA"-patienters serumprover var 48%, 64% och 82% positiva för cTnI vid presentationen, 2 timmar respektive 7 timmar. För NSTEMI-patienterna vid presentationen (t = 0 timmar), 7 timmar och 24 timmar, befanns ingen (0 %), 56 % respektive 98 % av patienterna vara positiva för cTnI på laboratorieinstrumentet. Genom att använda nano-analysen med samma NSTEMI-patienters serum var 76 %, 98 % och 100 % positiva för cTnI vid presentationen, 2 timmar respektive 7 timmar.

Dessa preliminära resultat visar den potentiella styrkan hos denna mycket känsliga cTnI-analys för att avslöja en onormal [cTnI] vid ED-presentation som kan utvecklas till MI (dvs. NSTEMI eller STEMI) och för att upptäcka akut ischemisk förolämpning som kanske inte utvecklas till MI (dvs. "UA"). Denna högkänsliga proteinanalys kan förbättra den kliniska användbarheten av att testa för ACS i ED och andra hjärtvårdsmiljöer (t.ex. tidigare upptäckt som leder till riktade terapier, förbättra riskstratifiering, tidigare uteslutning av icke-hjärtrelaterad bröstsmärta [NCCP ], upptäckt av återinfarkt).

Definitionen av hjärtinfarkt som används i denna studie kommer att vara den innebörd som nyligen uppdaterades och publicerades i numret av Circulation den 27 november 2007 (Thygesen, et al 2007). Sidan 18 i detta studieprotokoll innehåller denna definition. Definitionen är baserad på hjärttroponin som den valda biomarkören med vilket värde som helst över 99:e percentilen av en analyss referensområdespopulation som anses vara onormal. Därför, om nanoanalysens URL är mycket lägre än den aktuella analysens URL, bör alla värden som ligger över nanoanalysens URL men under den aktuella analysens URL som ansågs vara "UA" på den aktuella analysen nu betraktas som hjärtinfarkt när mätt på nano-analysen. Detta kan resultera i att kategorin "UA" tas bort som en ACS-kategorisering.

Det finns också nya studier (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006) som visar mycket låga cTnI-värden (70 år) och hos symtomatiska ED-patienter med cTnI-nivåer som ligger kvar inom referensintervallen (normala) för aktuella analyser. En mycket känslig analys som skulle kunna upptäcka "tysta" hjärtskador i dessa cTnI-områden i kardiologens kontor och ED-inställningar kan vara en prediktor för framtida risker som kan styra lämplig terapi och förebyggande vård.