Akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien (ACS) löytäminen troponiinisarjatestillä sydämen iskeemisten oireiden nopeaa arviointia varten (FAST-TRAC)

Tässä tutkimuksessa arvioidaan erittäin herkän sydämen troponiini I (hs-cTnI) -määrityksen kykyä havaita ja sulkea pois korkean riskin iskeeminen sydänvaurio ensiapupotilailla, joilla on akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien (ACS) mukaisia ​​merkkejä ja oireita. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen yleisin sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy teollisuusmaissa. Yhdysvalloissa lähes 100 miljoonaa aikuista kärsii sydän- ja verisuonisairauksista. Yli 5 miljoonaa potilasta hakeutuu päivystykseen vuosittain päävalituksella, joka on ACS:n mukainen. Suurimmalla osalla näistä potilaista havaitaan ei-sydämellistä rintakipua (noin 70–82 % potilaista). Sydäninfarkti (MI, mukaan lukien ei-ST-segmentin nousu MI [NSTEMI:t = noin 6-10 % potilaista] ja ST-segmentin nousu MI [STEMIt = noin 2-5 % potilaista]) esiintyy noin 8-15 %:lla näitä potilaita. Epästabiili angina pectoris (UA), joka on usein sydäninfarktin esiaste, on 10–15 % potilaista. Yhdessä MI ja UA yhdessä määrittelevät ACS:n (= noin 18-30 % potilaista).

MI johtuu ateroskleroottisen plakin repeämisestä sepelvaltimossa, mikä johtaa verihiutaleiden aggregaatioon ja veritulppien muodostumiseen siinä määrin, että sydänlihaskudoksen hapettuminen keskeytyy kokonaan (eli täydellinen tukkeutuminen) ja jossain määrin sydänlihasnekroosia esiintyy. Veressä havaitaan korkeita sydämen entsyymien ja proteiinien (esim. sydämen troponiini I tai T [cTnI tai cTnT], CK-MB, myoglobiini) pitoisuuksia, jotka ovat seurausta sydänkudoksen merkittävästä irreversiibelistä vauriosta distaalisessa repeämiskohdasta ja sekundaarisessa vauriossa. valtimoiden tukos. Nykyiset määritykset voivat havaita STEMI:t ja NSTEMI:t, mutta vuoden 2007 AHA/ACC:n päivitettyjen ohjeiden mukaan NSTEMI:lle ja UA:lle NSTEMI-kynnys määritellään sydämen troponiini (cTn) -määrityksen viitealueen 99. prosenttipisteen ylärajaksi [URL]. terve henkilöpopulaatio, eivätkä he pysty havaitsemaan sitä, mitä tällä hetkellä kutsutaan "epästabiiliksi anginaksi (UA)" tai iskemiaksi ilman nekroosia. Lisäksi kestää tyypillisesti 4–6 tuntia iskeemisten oireiden alkamisesta, ennen kuin sydämen troponiini nousee nykyisen kaupallisen NSTEMI-määrityksen kynnyksen yläpuolelle (eli ylempi vertailuraja [URL] = 99. prosenttipisteen yläreferenssiraja). Nämä ongelmat paljastavat herkkyysongelman nykyisen sukupolven cTn-määrityksissä, mukaan lukien herkimmät saatavilla olevat testit.

UA liittyy myös plakin repeämiseen, mutta vain osittainen sepelvaltimotukos tapahtuu, mikä johtaa iskeemiseen kipuun, mutta ei (tai ei-mitattavissa olevaa) nekroosia. Sydämen merkkiainetasojen nousua ei ole havaittavissa tällä hetkellä saatavilla olevissa määrityksissä (paras havaitsemisraja [LOD] ~0,01 ng/ml [10 pg/ml] ja paras URL ~0,03 ng/ml [30 pg/ml]). Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla testiä, joka diagnosoi UA:n tarkasti, monet UA-potilaat kotiutetaan suuren riskin iskeemisen tapahtuman keskellä. (Huomaa: Iskemialla modifioitu albumiini [IMA] on markkinoilla, mutta sitä ei käytetä laajalti sen heikon spesifisyyden vuoksi.) Diagnostisen testin negatiivinen ennustearvo on tässä suhteessa tärkeä, koska herkkyyden kasvu saattaa tasaantua, jos myös vääriä positiivisia tuloksia esiintyy.

Jopa 2 % (30 000 potilasta) - 4 % (60 000 pts) MI- tai UA-potilaista (~ 750 000 MI-potilasta + ~ 750 000 UA-potilasta = noin 1,5 miljoonaa riskipotilasta yhteensä) poistuu vahingossa ensiapuosastolta. lyhytaikainen kuolleisuus 10–26 % (Duseja ja Feldman 2004). Akuutin sydämen iskemian väliin jääminen on yksi tärkeimmistä syistä päivystyslääkäreitä vastaan ​​nostettuihin väärinkäytöksiin (Duseja ja Feldman 2004). Vaikka rintakipua (ja muita ACS-oireita vastaavia oireita) potilaat edustavat vain 6 % ED-potilaiden määrästä, on arvioitu, että 20 % ED:hen liittyvistä väärinkäytöksistä kuluu iskeemisen sydänsairauden komplikaatioihin (Rusnak et al 1989). . Siksi iskeemisen sydänvaurion virhediagnoosi on erittäin tärkeä ihmiselämän ja taloudellisen näkökulmasta.

Tyypillisessä sairaalan ED:ssä nykyään piirretään sydämen biomarkkereita ja tulokset palautetaan ED-lääkärille noin 1,5 tunnin sisällä (eli terapeuttinen läpimenoaika [TTAT]; "laskimosta aivoihin" -aika). Jotkut sairaalat ovat siirtyneet hoitopistelaitteisiin (suhteellisen alhaisella herkkyydellä [URL = 0,080 ng/ml]), jotka voivat antaa tuloksia 10–15 minuutissa, ja toisessa ääripäässä joihinkin ED-laitteisiin, jotka ovat edelleen riippuvaisia ​​keskusyksiköstä. laboratorion terapeuttinen läpimenoaika on 2-4 tuntia. Useimpia rintakipupotilaita, joilla on edelleen epämukavuutta ja muita sydänoireita, pidetään ED- tai rintakipu (havainnointi) -yksikössä 6–23 tuntia ennen kotiuttamista, jolloin voidaan piirtää sarja sydänmarkkereita. Siksi nämä ajankohdat mielessä pitäen erittäin herkkä (esim. URL = 0,003 ng/ml) ja tarkka cTn-määritys (esim.

Aika on tärkeä, mutta iskeemisen sydänsairauden tapauksessa tarkka tieto on tärkeämpää ja mahdollisesti hengenpelastus. Tiedot, jotka määritys antaisi ED-lääkärille, mahdollistaisivat tarkan diagnoosin siitä, mikä tällä hetkellä on merkintä "UA", eikä potilasta saisi kotiuttaa, joka todella tarvitsee tarkkaa seurantaa, hoitoa tai seurantaa kardiologin vastaanotolla. Myös MI-diagnoosi voitaisiin tehdä paljon aikaisemmin (korkealla herkkyydellä ja spesifisyydellä) kuin 4-6 tuntia ED-esityksen jälkeen, joka kestää cTn:n havaitsemiseen nykyisillä määrityksillä.

Koska saatavilla ei ole sydänmarkkerimääritystä, jolla "UA" voidaan diagnosoida asianmukaisella tarkkuudella, kustannustehokkaan, oikea-aikaisen (< 1 tunnin määritysaika) sydämen troponiinimäärityksen kehittäminen, joka mahdollistaa cTn:n tarkan mittauksen pitoisuuksilla, jotka ovat 10-100-kertaisia. nykyisten määritysten parhaiden havaitsemisrajojen alapuolella voi parantaa ACS-potilaiden hoitoa. Se mahdollistaa iskeemisen vamman diagnosoinnin "UA"-potilailla ED-potilailla, jotta heidät voidaan ottaa asianmukaisesti sairaalaan sen sijaan, että heidät lähetettäisiin kotiin kokemaan mahdollisen sydäntapahtuman tai kuoleman. Nykyisillä terapeuttisilla ominaisuuksilla (esim. LMWH:t, beetasalpaajat, glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjät, muut verihiutaleiden vastaiset aineet), joiden tiedetään vähentävän tulevien sydäntapahtumien ja kuolleisuuden riskiä, ​​voidaan odottaa, että sydäninfarktin ja kuolleisuuden aikaisempi havaitseminen "UA"-diagnoosi voi johtaa ACS-potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen.

Erittäin herkän sydämen troponiinin määrityksen tarve perustuu havaintoon, että nimellisesti terveiden koehenkilöiden todellisen vertailualueen URL-osoite on merkittävästi pienempi kuin pitoisuudet, jotka nykyisillä määrityksillä voidaan mitata. Uusi nanopartikkeleihin perustuva, erittäin herkkä cTnI-määritys (eli nanomääritys) näyttää tarjoavan merkittävän teknologisen edun nykyisiin makropartikkeleihin perustuviin herkkiin määrityksiin verrattuna. Uuden erittäin herkän määrityksen LOD on ~800 fg/ml (800 fg/ml = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/ml) sydämen troponiini I:lle verrattuna 10 pg/ml (0,010 ng/ml) herkimmälle. cTnI-määritys tällä hetkellä markkinoilla. Uuden määrityksen epätarkkuus (%CV) LOD:ssa on > 30 % markkinoiden herkimmässä cTnI-määrityksessä. Uuden määrityksen viitealueen URL-osoite terveillä koehenkilöillä on noin 2,8 pg/ml (0,0028 ng/ml) verrattuna markkinoiden herkimmän cTnI-määrityksen arvoon 30 pg/ml (0,030 ng/ml). Näiden analyyttisten suoritusten erojen vuoksi on todennäköistä, että suurin osa potilaista, joilla on tällä hetkellä merkintä "UA", paljastaa havaittavissa olevia troponiinipitoisuuksia, jotka ylittävät nanomäärityksen kynnysrajan (eli 2,8 pg/ml = 0,0028 ng/ml) nanopartikkeleihin perustuva, erittäin herkkä cTnI-määritys, mutta ei-havaittavissa olevat troponiinitasot nykyisissä makropartikkeleihin perustuvissa herkissä cTnI-määrityksissä.

Pilottitutkimuksessa kymmenestä NSTEMI-potilaasta Pennsylvanian yliopiston ED:n sairaalasta kerättyjä seeruminäytteitä arvioitiin nanomäärityksen tutkimusversiossa. Nämä sarjanäytteet olivat "troponiininegatiivisia" vanhemmassa laboratoriomäärityksessä (laboratoriomäärityksen URL = 0,6 ng/ml = 600 pg/ml) ensimmäisellä 1-3 verinäytteellä. Näytteet näistä potilaista esittelyn aikana, 90 minuuttia ja 180 minuuttia, mitattiin nykyisen herkän määrityksen (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) herkän määrityksen URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/ml) ja kokeellisella erittäin herkällä määrityksellä (erittäin herkkä). määrityksen URL-osoite=0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Ei yhdenkään (0 %), kahden (20 %) ja kymmenen (100 %) kymmenestä NSTEMI-potilaasta todettu cTnI-positiiviseksi esitettäessä laboratorio-, herkkä- ja erittäin herkkäkokeissa, vastaavasti. Kaikilla 10 potilaalla mitattiin yli 35 pg/ml erittäin herkässä määrityksessä esittelyhetkellä. Kolme potilaista pysyi "cTnI-negatiivisena" > 180 minuuttia nykyisessä herkässä määrityksessä.

Toisessa tutkimustutkimuksessa arvioitiin näytteitä 100 rintakipupotilaasta, joilla oli tiedossa oleva ACS (eli 50 NSTEMI- ja 50 "UA"-potilasta). Laboratoriolaitteen ja erittäin herkän nanomäärityksen välillä tehtiin vertailu, jonka URL-osoite oli 0,0028 ng/ml (2,8 pg/ml). Käyttäen nykyistä laboratoriomääritystä (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/ml = 100 pg/ml) 50 NSTEMI-potilasta olivat cTnI-negatiivisia ensimmäisessä vedossa ja 50 "UA"-potilasta olivat cTnI-negatiivisia koko ajan. pysyä päivystyspoliklinikalla ja/tai sairaalassa. Esittelyssä (t = 0 tuntia), 7 tuntia ja 24 tuntia yhdenkään (0 %) "UA"-potilaista ei havaittu olevan positiivinen cTnI:lle laboratorioinstrumentilla. Käyttämällä nanomääritystä samoilla "UA"-potilaiden seeruminäytteillä 48 %, 64 % ja 82 % olivat cTnI-positiivisia esittelyn aikana, 2 tuntia ja 7 tuntia, vastaavasti. NSTEMI-potilailla esiintymishetkellä (t = 0 tuntia), 7 tuntia ja 24 tuntia, ei yhtään (0 %), 56 %:lla ja 98 %:lla potilaista ei havaittu olevan cTnI-positiivisia laboratorioinstrumentilla. Käyttämällä nanomääritystä samoilla NSTEMI-potilaiden seerumilla, 76 %, 98 % ja 100 % olivat cTnI-positiivisia esittelyn aikana, 2 tuntia ja 7 tuntia.

Nämä alustavat tulokset osoittavat tämän erittäin herkän cTnI-määrityksen potentiaalisen voimakkuuden paljastaa epänormaali [cTnI] ED:ssä, joka voi edetä MI:ksi (eli NSTEMI tai STEMI) ja havaita akuutti iskeeminen kohtaus, joka ei välttämättä etene MI:ksi (eli "UA"). Tämä erittäin herkkä proteiinimääritys voi parantaa ACS-testauksen kliinistä käyttökelpoisuutta ED-hoidossa ja muissa sydämenhoitoympäristöissä (esim. aikaisempi havaitseminen, joka johtaa ohjattuihin hoitoihin, parantaa riskien kerrostumista, ei-sydämeen liittyvän rintakivun varhaisempi sulkeminen pois [NCCP ], uusiutuvan infarktin havaitseminen).

Tässä tutkimuksessa käytetty sydäninfarktin määritelmä on äskettäin päivitetty ja 27. marraskuuta 2007 Circulationin numerossa julkaistu merkitys (Thygesen et al 2007). Tämän tutkimusprotokollan sivu 18 sisältää tämän määritelmän. Määritelmä perustuu sydämen troponiiniin valittuna biomarkkerina, ja mitä tahansa arvoa, joka ylittää 99. persentiilin määrityksen vertailualueen populaatiosta, pidetään epänormaalina. Siksi, jos nanomäärityksen URL-osoite on paljon pienempi kuin nykyisen määrityksen URL-osoite, kaikki arvot, jotka ovat nanomäärityksen URL-osoitteen yläpuolella mutta nykyisen määrityksen URL-osoitteen alapuolella ja joita pidettiin "UA" nykyisessä määrityksessä, tulisi nyt katsoa sydäninfarktiksi, kun mitattu nanomäärityksellä. Tämä saattaa johtaa siihen, että "UA"-luokka poistetaan ACS-luokituksena.

On myös viimeaikaisia ​​tutkimuksia (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006), jotka osoittavat erittäin alhaisia ​​cTnI-arvoja (70 vuotta) ja oireellisilla ED-potilailla, joiden cTnI-tasot pysyvät nykyisten määritysten vertailuarvoilla (normaalilla) alueella. Erittäin herkkä määritys, joka voisi havaita "hiljaisen" sydänvaurion näillä cTnI-alueilla kardiologin vastaanotolla ja ED-asetuksissa, voisi ennustaa tulevaa riskiä, ​​joka voisi ohjata asianmukaista hoitoa ja ehkäisevää hoitoa.