Opsporen van acute coronaire syndromen (ACS) met seriële troponinetesten voor snelle beoordeling van cardiale ischemische symptomen (FAST-TRAC)

Deze studie zal het vermogen evalueren van een zeer gevoelige cardiale troponine I (hs-cTnI)-assay om ischemisch hartletsel met een hoog risico te detecteren en uit te sluiten bij patiënten op de spoedeisende hulp die tekenen en symptomen vertonen die overeenkomen met acuut coronair syndroom (ACS). Hart- en vaatziekten zijn nog steeds de meest voorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in geïndustrialiseerde landen. In de VS lijden bijna 100 miljoen volwassenen aan hart- en vaatziekten. Meer dan 5 miljoen patiënten presenteren zich jaarlijks op spoedeisende hulpafdelingen (ED's) met een hoofdklacht die overeenkomt met ACS. Een meerderheid van deze patiënten blijkt niet-cardiale pijn op de borst te ervaren (ongeveer 70-82% van de patiënten). Myocardinfarct (MI, inclusief niet-ST-segment elevatie MI [NSTEMI's = ongeveer 6-10% van de patiënten] en ST-segment elevatie MI [STEMI's = ongeveer 2-5% van de patiënten]) komt voor bij ongeveer 8-15% van de deze patiënten. Instabiele angina (UA), vaak een voorloper van MI, komt voor bij 10-15% van de patiënten. MI plus UA combineren samen om ACS te definiëren (= ongeveer 18-30% patiënten).

MI wordt veroorzaakt door ruptuur van een atherosclerotische plaque in een kransslagader, wat leidt tot aggregatie van bloedplaatjes en trombusvorming in een mate dat de oxygenatie van het myocardweefsel volledig wordt onderbroken (d.w.z. totale occlusie), met het optreden van een zekere mate van myocardnecrose. Hoge concentraties van hartenzymen en -eiwitten (bijv. cardiaal troponine I of T [cTnI of cTnT], CK-MB, myoglobine) worden in het bloed waargenomen als gevolg van significant onomkeerbaar letsel aan hartweefsel distaal van de plaats van ruptuur en secundair aan arteriële occlusie. Huidige assays kunnen STEMI's en NSTEMI's detecteren, maar volgens de definitie van de in 2007 bijgewerkte AHA/ACC-richtlijnen voor NSTEMI en UA wordt de NSTEMI-drempel gedefinieerd als de 99e percentiel bovenste referentielimiet [URL] van het referentiebereik van een cardiale troponine (cTn)-assay in een gezonde proefpersonenpopulatie, en ze kunnen niet detecteren wat momenteel wordt aangeduid als "onstabiele angina (UA)" of ischemie zonder necrose. Bovendien duurt het doorgaans 4-6 uur, nadat de ischemische symptomen beginnen, voordat de cardiale troponine boven de huidige commerciële NSTEMI-drempelwaarde stijgt (d.w.z. de bovenste referentielimiet [URL] = de bovenste referentielimiet van het 99e percentiel). Deze problemen leggen een gevoeligheidsprobleem bloot met cTn-assays van de huidige generatie, inclusief de meest gevoelige tests die beschikbaar zijn.

UA wordt ook in verband gebracht met plaqueruptuur, maar er treedt slechts gedeeltelijke occlusie van de kransslagader op, wat resulteert in ischemische pijn maar geen (of onmeetbare) necrose. Er is geen stijging waarneembaar in cardiale markerniveaus bij momenteel beschikbare assays (beste detectielimiet [LOD] van ~0,01 ng/ml [10 pg/ml] en beste URL van ~0,03 ng/ml [30 pg/ml]). Aangezien er momenteel geen test beschikbaar is die UA nauwkeurig diagnosticeert, worden veel UA-patiënten naar huis ontslagen te midden van een risicovolle ischemische gebeurtenis. (Opmerking: ischemie-gemodificeerd albumine [IMA] is op de markt, maar wordt niet veel gebruikt vanwege de slechte specificiteit.) De negatief voorspellende waarde van de diagnostische test is hierbij van belang, aangezien een toename in gevoeligheid kan worden gecompenseerd als er ook een toename is in fout-positieve resultaten.

Maar liefst 2% (30.000 patiënten) tot 4% (60.000 punten) van de patiënten met MI of UA (~750.000 MI-patiënten + ~750.000 UA-patiënten = ~1,5 miljoen totale risicopatiënten) wordt onbedoeld ontslagen van de SEH met een geassocieerd sterfte op korte termijn van 10% tot 26% (Duseja en Feldman 2004). Gemiste acute cardiale ischemie is een van de belangrijkste oorzaken van wanpraktijken tegen spoedartsen (Duseja en Feldman 2004). Hoewel patiënten met pijn op de borst (en andere symptomen die overeenkomen met ACS) slechts 6% van het aantal SEH-patiënten vertegenwoordigen, wordt geschat dat 20% van de aan SEH gerelateerde wanpraktijken besteed wordt aan complicaties door ischemische hartziekten (Rusnak, et al. 1989) . Daarom is de verkeerde diagnose van ischemisch hartletsel van groot belang vanuit een menselijk en economisch perspectief.

In de typische spoedeisende hulp van een ziekenhuis worden tegenwoordig cardiale biomarkers getrokken en de resultaten worden binnen ongeveer 1,5 uur teruggestuurd naar de SEH-arts (d.w.z. therapeutische doorlooptijd [TTAT]; "vein to brain"-tijd). Sommige ziekenhuizen zijn overgestapt op point-of-care-apparaten (met relatief lage gevoeligheid [URL = 0,080 ng/mL]) die binnen 10-15 minuten resultaat kunnen geven en, aan de andere kant, sommige SEH's die nog steeds afhankelijk zijn van de centrale laboratorium hebben een therapeutische doorlooptijd van 2-4 uur. De meeste patiënten met pijn op de borst die nog steeds ongemak en andere hartsymptomen hebben, worden 6 tot 23 uur op de SEH of pijn op de borst (observatie) gehouden voordat ze worden ontslagen, waardoor seriële cardiale markeringen kunnen worden getrokken. Houd daarom deze tijdstippen in gedachten, een zeer gevoelige (bijv. URL = 0,003 ng/ml) en nauwkeurige cTn-assay (bijv.

Tijd is belangrijk, maar in het geval van ischemische hartziekte is accurate informatie belangrijker en kan levensreddend zijn. De informatie die de assay aan de ED-arts zou geven, zou een nauwkeurige diagnose mogelijk maken van wat momenteel "UA" wordt genoemd en een patiënt niet ontslaan die eigenlijk nauwlettend moet worden gevolgd, behandeld of opgevolgd in het kantoor van een cardioloog. Ook zou de diagnose van een MI veel eerder kunnen worden gesteld (met hoge sensitiviteit en specificiteit) dan de 4-6 uur na ED-presentatie die nodig is voordat cTn wordt gedetecteerd door de huidige assays.

Omdat er geen cardiale markerassay beschikbaar is die "UA" met de juiste nauwkeurigheid en precisie kan diagnosticeren, is de ontwikkeling van een kosteneffectieve, tijdige (< 1 uur assaytijd) cardiale troponine-assay die nauwkeurige meting van cTn mogelijk maakt bij concentraties die 10-100-voudig zijn onder de beste detectielimieten van de huidige assays heeft het potentieel om de ACS-patiëntenzorg te verbeteren. Het zal de diagnose van ischemisch letsel bij "UA" -patiënten op de SEH mogelijk maken, zodat ze op de juiste manier in het ziekenhuis kunnen worden opgenomen in plaats van naar huis te worden gestuurd om een ​​mogelijke cardiale gebeurtenis of overlijden te ervaren. Met de huidige therapeutische mogelijkheden (bijv. LMWH's, bètablokkers, glycoproteïne IIb/IIIa-remmers, andere plaatjesaggregatieremmers) waarvan bekend is dat ze het risico op toekomstige cardiale gebeurtenissen en mortaliteit verlagen, kan worden verwacht dat de eerdere detectie van MI en diagnose van "UA" kan leiden tot vermindering van morbiditeit en mortaliteit bij ACS-patiënten.

De behoefte aan een zeer gevoelige assay voor cardiale troponine is gebaseerd op de waarneming dat de URL van het werkelijke referentiebereik bij nominaal gezonde proefpersonen aanzienlijk lager is dan de concentraties die de huidige assays kunnen meten. Een nieuwe op nanodeeltjes gebaseerde, zeer gevoelige cTnI-assay (d.w.z. nano-assay) lijkt een aanzienlijk technologisch voordeel te bieden ten opzichte van de huidige op macrodeeltjes gebaseerde, gevoelige assays. De LOD van de nieuwe zeer gevoelige assay is ~800 fg/ml (800 fg/ml = 0,8 pg/ml = 0,0008 ng/ml) voor cardiaal troponine I, vergeleken met 10 pg/ml (0,010 ng/ml) voor de meest gevoelige cTnI-assay momenteel op de markt. De nieuwe assay heeft een onnauwkeurigheid (%CV), bij de LOD, van >30% bij de LOD voor de meest gevoelige cTnI-assay die momenteel op de markt is. De URL van het referentiebereik bij gezonde proefpersonen voor de nieuwe assay is ongeveer 2,8 pg/ml (0,0028 ng/ml), vergeleken met 30 pg/ml (0,030 ng/ml) voor de meest gevoelige cTnI-assay die momenteel op de markt is. Gezien deze verschillen in analytische prestaties, is het waarschijnlijk dat de meerderheid van de patiënten met wat momenteel als "UA" wordt aangeduid, detecteerbare troponineconcentraties zal onthullen die de drempelwaarde van de nano-assay overschrijden (d.w.z. 2,8 pg/ml = 0,0028 ng/ml) op de op nanodeeltjes gebaseerde, zeer gevoelige cTnI-assay maar niet-detecteerbare niveaus van troponine op de huidige op macrodeeltjes gebaseerde, gevoelige cTnI-assays.

In een pilootstudie werden seriële serummonsters van tien NSTEMI-patiënten van het ziekenhuis van de Universiteit van Pennsylvania ED geëvalueerd op een onderzoeksversie van de nano-assay. Deze seriële monsters waren "troponine-negatief" bij een oudere laboratoriumtest (URL laboratoriumtest = 0,6 ng/ml = 600pg/ml) voor de eerste 1-3 bloedafnames. Monsters van deze patiënten bij presentatie, 90 minuten en 180 minuten, werden gemeten met een huidige gevoelige test (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) gevoelige test URL = 0,070 ng/ml = 70 pg/ml) en met de experimentele zeer gevoelige test (zeer gevoelige assay-URL = 0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Geen (0%), twee (20%) en tien (100%) van de tien NSTEMI-patiënten bleken cTnI-positief te zijn bij presentatie op respectievelijk de laboratorium-, gevoelige en zeer gevoelige assays. Bij alle 10 patiënten werd bij presentatie een waarde gemeten van >35 pg/ml op de zeer gevoelige assay. Drie van de patiënten bleven >180 minuten "cTnI-negatief" bij de huidige gevoelige assay.

In een andere onderzoeksstudie werden monsters van 100 patiënten met pijn op de borst met bekende ACS (d.w.z. 50 NSTEMI- en 50 "UA"-patiënten) geëvalueerd. Er werd een vergelijking gemaakt tussen het laboratoriumapparaat en de zeer gevoelige nano-assay met een URL van 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Met behulp van de huidige laboratoriumassay (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), waren de 50 NSTEMI-patiënten cTnI-negatief bij de eerste afname en de 50 "UA"-patiënten waren cTnI-negatief gedurende hun hele leven. verblijf op de SEH en/of het ziekenhuis. Bij presentatie (t = 0 uur), 7 uur en 24 uur bleek geen (0%) van de "UA"-patiënten positief te zijn voor cTnI op het laboratoriuminstrument. Met behulp van de nano-assay met dezelfde "UA" -patiëntenserummonsters waren 48%, 64% en 82% positief voor cTnI bij presentatie, respectievelijk 2 uur en 7 uur. Voor de NSTEMI-patiënten bij presentatie (t = 0 uur), 7 uur en 24 uur bleek respectievelijk geen (0%), 56% en 98% van de patiënten positief te zijn voor cTnI op het laboratoriuminstrument. Met behulp van de nano-assay met hetzelfde serum van NSTEMI-patiënten was 76%, 98% en 100% positief voor cTnI bij presentatie, respectievelijk 2 uur en 7 uur.

Deze voorlopige resultaten demonstreren de potentiële kracht van deze zeer gevoelige cTnI-assay om een ​​abnormale [cTnI] bij ED-presentatie te onthullen die kan evolueren naar MI (d.w.z. NSTEMI of STEMI) en om acute ischemische beschadiging te detecteren die mogelijk niet evolueert naar MI (d.w.z., "UA"). Deze uiterst gevoelige eiwittest kan de klinische bruikbaarheid vergroten van testen op ACS op de SEH en in andere cardiale zorgomgevingen (bijv. eerdere detectie die leidt tot gerichte therapieën, verbeterde risicostratificatie, eerdere uitsluiting van niet-cardiale pijn op de borst [NCCP ], detectie van een nieuw infarct).

De definitie van myocardinfarct die in dit onderzoek wordt gebruikt, is de betekenis die onlangs is bijgewerkt en gepubliceerd in Circulation van 27 november 2007 (Thygesen, et al 2007). Op pagina 18 van dit onderzoeksprotocol staat deze definitie. De definitie is gebaseerd op cardiaal troponine als de biomarker bij uitstek, waarbij elke waarde boven het 99e percentiel van de referentiebereikpopulatie van een assay als abnormaal wordt beschouwd. Daarom, als de URL van de nano-assay veel lager is dan de URL van de huidige assay, moeten alle waarden die boven de URL van de nano-assay maar onder de URL van de huidige assay liggen en die op de huidige assay als "UA" werden beschouwd, nu als myocardinfarct worden beschouwd wanneer gemeten op de nano-assay. Dit kan ertoe leiden dat de categorie "UA" wordt verwijderd als een ACS-categorie.

Er zijn ook recente onderzoeken (Zethelius et al. 2006; Waxman et al. 2006) die zeer lage cTnI-waarden (70 jaar) laten zien en bij symptomatische erectiestoornissen-patiënten met cTnI-waarden die binnen het referentiebereik (normaal) van de huidige assays blijven. Een zeer gevoelige assay die "stille" hartbeschadiging in deze cTnI-bereiken in het kantoor van de cardioloog en op de SEH zou kunnen detecteren, zou een voorspeller kunnen zijn van toekomstig risico dat geschikte therapieën en preventieve zorg zou kunnen sturen.