Akute Koronarsyndrome (ACS) mit seriellen Troponintests zur schnellen Beurteilung kardialer ischämischer Symptome finden (FAST-TRAC)

Diese Studie wird die Fähigkeit eines hochempfindlichen kardialen Troponin I (hs-cTnI)-Assays zum Nachweis und zum Ausschluss von ischämischen Herzverletzungen mit hohem Risiko bei Notaufnahmepatienten mit Anzeichen und Symptomen, die mit akuten Koronarsyndromen (ACS) übereinstimmen, bewerten. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den Industrienationen. In den USA leiden fast 100 Millionen Erwachsene an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Über 5 Millionen Patienten stellen sich jährlich in Notaufnahmen (EDs) mit einer Hauptbeschwerde im Einklang mit ACS vor. Eine Mehrheit dieser Patienten leidet unter nicht-kardialen Brustschmerzen (etwa 70–82 % der Patienten). Myokardinfarkt (MI, einschließlich Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung [NSTEMIs = etwa 6–10 % der Patienten] und ST-Strecken-Hebungsinfarkt [STEMIs = etwa 2–5 % der Patienten]) tritt bei etwa 8–15 % der Fälle auf diese Patienten. Instabile Angina pectoris (UA), die oft eine Vorstufe von MI ist, macht 10–15 % der Patienten aus. Zusammen definieren MI plus UA ACS (= etwa 18–30 % der Patienten).

Myokardinfarkt wird durch Ruptur einer atherosklerotischen Plaque in einer Koronararterie verursacht, was zu Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung in einem Ausmaß führt, dass die Sauerstoffversorgung des Myokardgewebes vollständig unterbrochen wird (d. h. vollständiger Verschluss), wobei ein gewisses Maß an Myokardnekrose auftritt. Hohe Konzentrationen kardialer Enzyme und Proteine ​​(z. B. kardiales Troponin I oder T [cTnI oder cTnT], CK-MB, Myoglobin) werden im Blut als Folge einer erheblichen irreversiblen Schädigung des Herzgewebes distal der Rupturstelle und sekundär zu beobachtet arterieller Verschluss. Aktuelle Assays können STEMIs und NSTEMIs nachweisen, aber gemäß der Definition der aktualisierten AHA/ACC-Richtlinien von 2007 für NSTEMI und UA ist der NSTEMI-Schwellenwert als obere Referenzgrenze des 99. Perzentils [URL] des Referenzbereichs eines kardialen Troponin (cTn)-Assays definiert eine gesunde Probandenpopulation, und sie können nicht erkennen, was derzeit als "instabile Angina (UA)" oder Ischämie ohne Nekrose bezeichnet wird. Darüber hinaus dauert es nach Beginn der ischämischen Symptome typischerweise 4–6 Stunden, bis das kardiale Troponin über den aktuellen NSTEMI-Schwellenwert des kommerziellen Assays ansteigt (d. h. die obere Referenzgrenze [URL] = die obere Referenzgrenze des 99. Perzentils). Diese Probleme zeigen ein Empfindlichkeitsproblem bei cTn-Assays der aktuellen Generation, einschließlich der empfindlichsten verfügbaren Tests.

UA ist auch mit Plaqueruptur verbunden, aber es kommt nur zu einem partiellen Koronararterienverschluss, was zu ischämischen Schmerzen, aber keiner (oder nicht messbaren) Nekrose führt. Bei derzeit verfügbaren Assays (beste Nachweisgrenze [LOD] von ~0,01 ng/ml [10 pg/ml] und beste URL von ~0,03 ng/ml [30 pg/ml]) ist kein Anstieg der kardialen Markerspiegel zu beobachten. Da derzeit kein Test verfügbar ist, der UA genau diagnostiziert, werden viele UA-Patienten inmitten eines ischämischen Ereignisses mit hohem Risiko nach Hause entlassen. (Hinweis: Ischämie-modifiziertes Albumin [IMA] ist auf dem Markt, wird jedoch aufgrund seiner geringen Spezifität nicht weit verbreitet.) Der negative Vorhersagewert des diagnostischen Tests ist in diesem Zusammenhang wichtig, da Sensitivitätssteigerungen ausgeglichen werden können, wenn auch eine Zunahme falsch positiver Ergebnisse auftritt.

So viele wie 2 % (30.000 Patienten) bis 4 % (60.000 Pkt.) der Patienten mit MI oder UA (~750.000 MI-Patienten + ~750.000 UA-Patienten = ~1,5 Millionen Gesamtpatienten mit Risiko) werden versehentlich aus der Notaufnahme mit einem assoziierten entlassen kurzfristige Sterblichkeit von 10 % bis 26 % (Duseja und Feldman 2004). Übersehene akute kardiale Ischämie ist eine der Hauptursachen für Kunstfehlerklagen gegen Notärzte (Duseja und Feldman 2004). Obwohl Patienten mit Brustschmerzen (und anderen Symptomen, die mit ACS einhergehen) nur 6 % des ED-Patientenvolumens ausmachen, wurde geschätzt, dass 20 % der ED-bezogenen Dollars für Fehlbehandlungen für Komplikationen bei ischämischen Herzerkrankungen ausgegeben werden (Rusnak, et al. 1989). . Daher ist die Fehldiagnose einer ischämischen Herzschädigung aus menschlicher und wirtschaftlicher Sicht von großer Bedeutung.

In der typischen Notaufnahme eines Krankenhauses werden heute kardiale Biomarker gezogen und die Ergebnisse werden dem Notaufnahmearzt innerhalb von etwa 1,5 Stunden (d. h. therapeutische Turnaround-Zeit [TTAT]; „Vein-zu-Hirn“-Zeit) zurückgesendet. Einige Krankenhäuser sind auf Point-of-Care-Geräte (mit relativ geringer Empfindlichkeit [URL = 0,080 ng/ml]) umgestiegen, die innerhalb von 10-15 Minuten Ergebnisse liefern können, und im anderen Extrem einige EDs, die immer noch von der Zentrale abhängig sind Labor haben eine therapeutische Durchlaufzeit von 2-4 Stunden. Die meisten Brustschmerzpatienten, die weiterhin Beschwerden und andere Herzsymptome haben, werden vor der Entlassung 6 bis 23 Stunden lang in der Notaufnahme oder Brustschmerz-(Beobachtungs-)Einheit gehalten, damit serielle Herzmarker gezogen werden können. Unter Berücksichtigung dieser Zeitpunkte ist daher ein hochempfindlicher (z. B. URL = 0,003 ng/ml) und präziser cTn-Assay (z. B.

Zeit ist wichtig, aber im Fall einer ischämischen Herzkrankheit sind genaue Informationen wichtiger und möglicherweise lebensrettend. Die Informationen, die der Assay dem ED-Arzt geben würde, würden eine genaue Diagnose dessen ermöglichen, was derzeit als "UA" bezeichnet wird, und keinen Patienten entlassen, der tatsächlich eine engmaschige Überwachung, Behandlung oder Nachsorge in der Praxis eines Kardiologen benötigt. Außerdem könnte die Diagnose eines MI viel früher (mit hoher Sensitivität und Spezifität) gestellt werden als die 4-6 Stunden nach der ED-Präsentation, die es dauert, bis cTn durch aktuelle Assays nachgewiesen wird.

Da kein kardialer Marker-Assay verfügbar ist, der "UA" mit angemessener Genauigkeit und Präzision diagnostizieren kann, Entwicklung eines kostengünstigen, zeitnahen (< 1 Std. Assayzeit) kardialen Troponin-Assays, der eine genaue Messung von cTn bei 10- bis 100-fachen Konzentrationen ermöglicht unterhalb der besten Nachweisgrenzen der aktuellen Assays hat das Potenzial, die ACS-Patientenversorgung zu verbessern. Es wird die Diagnose einer ischämischen Verletzung bei "UA"-Patienten in der Notaufnahme ermöglichen, damit sie angemessen ins Krankenhaus eingeliefert werden können, anstatt nach Hause geschickt zu werden, um ein mögliches Herzereignis oder den Tod zu erleben. Angesichts der derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten (z. B. NMH, Betablocker, Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer, andere Thrombozytenaggregationshemmer), von denen bekannt ist, dass sie das Risiko zukünftiger kardialer Ereignisse und die Mortalität senken, kann erwartet werden, dass die frühere Erkennung von MI und Die Diagnose „UA“ kann zu einer Verringerung der Morbidität und Mortalität bei ACS-Patienten führen.

Die Notwendigkeit eines hochempfindlichen Assays für kardiales Troponin beruht auf der Beobachtung, dass die URL des wahren Referenzbereichs bei nominell gesunden Probanden deutlich unter den Konzentrationen liegt, die aktuelle Assays messen können. Ein neuer, auf Nanopartikeln basierender, hochempfindlicher cTnI-Assay (d. h. ein Nano-Assay) scheint einen erheblichen technologischen Vorteil gegenüber den aktuellen, auf Makropartikeln basierenden, sensitiven Assays zu bieten. Die LOD des neuen hochempfindlichen Assays beträgt ~800 fg/ml (800 fg/ml = 0,8 pg/ml = 0,0008 ng/ml) für kardiales Troponin I, verglichen mit 10 pg/ml (0,010 ng/ml) für den empfindlichsten derzeit auf dem Markt erhältlicher cTnI-Assay. Der neue Assay hat eine Unpräzision (%CV) bei der LOD von >30 % bei der LOD für den empfindlichsten cTnI-Assay, der derzeit auf dem Markt erhältlich ist. Die URL des Referenzbereichs bei gesunden Probanden für den neuen Assay beträgt etwa 2,8 pg/ml (0,0028 ng/ml), verglichen mit 30 pg/ml (0,030 ng/ml) für den derzeit empfindlichsten cTnI-Assay auf dem Markt. Angesichts dieser Unterschiede in der analytischen Leistung ist es wahrscheinlich, dass die Mehrheit der Patienten mit dem, was derzeit als „UA“ bezeichnet wird, nachweisbare Troponinkonzentrationen aufweist, die den Schwellenwert des Nanoassays (d. h. 2,8 pg/ml = 0,0028 ng/ml) überschreiten dem auf Nanopartikeln basierenden, hochempfindlichen cTnI-Assay, aber nicht nachweisbare Troponinspiegel bei den aktuellen, auf Makropartikeln basierenden, sensitiven cTnI-Assays.

In einer Pilotstudie wurden in einer Forschungsversion des Nano-Assays gelagerte serielle Serumproben von zehn NSTEMI-Patienten des Krankenhauses der University of Pennsylvania ED ausgewertet. Diese seriellen Proben waren bei einem älteren Labortest (Labortest-URL = 0,6 ng/ml = 600 pg/ml) bei den ersten 1–3 Blutentnahmen „Troponin-negativ“. Proben dieser Patienten wurden bei Vorstellung, 90 Minuten und 180 Minuten mit einem stromempfindlichen Assay (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) sensitiver Assay URL = 0,070 ng/ml = 70 pg/ml) und mit dem experimentellen hochempfindlichen Assay (hochempfindlich Assay-URL=0.0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Keiner (0 %), zwei (20 %) und zehn (100 %) der zehn NSTEMI-Patienten erwiesen sich bei der Vorstellung im Labor, sensitiven bzw. hochsensitiven Assays als cTnI-positiv. Bei allen 10 Patienten wurden bei der Präsentation mit dem hochempfindlichen Assay > 35 pg/ml gemessen. Drei der Patienten blieben im aktuellen sensitiven Assay für > 180 min „cTnI-negativ“.

In einer anderen Forschungsstudie wurden Proben von 100 Brustschmerzpatienten mit bekanntem ACS (d. h. 50 NSTEMI- und 50 „UA“-Patienten) ausgewertet. Verglichen wurde das Laborgerät mit dem hochempfindlichen Nano-Assay mit einer URL von 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Unter Verwendung des aktuellen Laborassays (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/ml = 100 pg/ml) waren die 50 NSTEMI-Patienten bei der ersten Ziehung cTnI-negativ und die 50 „UA“-Patienten waren durchgehend cTnI-negativ Aufenthalt in der Notaufnahme und/oder im Krankenhaus. Bei Vorstellung (t = 0 Std.), 7 Std. und 24 Std. wurde festgestellt, dass keiner (0 %) der "UA"-Patienten auf dem Laborinstrument positiv für cTnI war. Unter Verwendung des Nanoassays mit den Serumproben der gleichen „UA“-Patienten waren 48 %, 64 % und 82 % bei Vorstellung, 2 Stunden bzw. 7 Stunden positiv für cTnI. Bei den NSTEMI-Patienten bei Vorstellung (t = 0 Std.), 7 Std. und 24 Std. wurde festgestellt, dass keiner (0 %), 56 % bzw. 98 % der Patienten auf dem Laborinstrument positiv für cTnI waren. Unter Verwendung des Nano-Assays mit demselben NSTEMI-Patientenserum waren 76 %, 98 % und 100 % bei Vorstellung, 2 Stunden bzw. 7 Stunden positiv für cTnI.

Diese vorläufigen Ergebnisse demonstrieren die potenzielle Stärke dieses hochempfindlichen cTnI-Assays, um ein anormales [cTnI] bei ED-Präsentation aufzudecken, das zu MI fortschreiten kann (d. h. NSTEMI oder STEMI), und einen akuten ischämischen Insult zu erkennen, der möglicherweise nicht zu MI fortschreitet (d. h. „UA“). Dieser hochempfindliche Proteinassay kann den klinischen Nutzen von Tests auf ACS in der Notaufnahme und anderen kardiologischen Einrichtungen verbessern (z. B. frühere Erkennung, die zu gezielten Therapien führt, verbesserte Risikostratifizierung, früherer Ausschluss von nicht kardial bedingten Brustschmerzen [NCCP ], Erkennung eines Reinfarkts).

Die Definition von Myokardinfarkt, die in dieser Studie verwendet wird, ist die Bedeutung, die kürzlich aktualisiert und in Circulation, Ausgabe vom 27. November 2007, veröffentlicht wurde (Thygesen, et al. 2007). Seite 18 dieses Studienprotokolls enthält diese Definition. Die Definition basiert auf kardialem Troponin als Biomarker der Wahl, wobei jeder Wert über dem 99. Perzentil der Referenzbereichspopulation eines Assays als abnormal angesehen wird. Wenn die URL des Nano-Assays viel niedriger ist als die URL des aktuellen Assays, sollten daher alle Werte, die über der URL des Nano-Assays, aber unter der URL des aktuellen Assays liegen und im aktuellen Assay als „UA“ betrachtet wurden, jetzt als Myokardinfarkt betrachtet werden gemessen am Nano-Assay. Dies kann dazu führen, dass die Kategorie „UA“ als ACS-Kategorisierung entfernt wird.

Es gibt auch neuere Studien (Zethelius, et al. 2006; Waxman, et al. 2006), die sehr niedrige cTnI-Werte (70 Jahre) und bei symptomatischen ED-Patienten mit cTnI-Werten zeigen, die im (normalen) Referenzbereich der aktuellen Assays bleiben. Ein hochempfindlicher Assay, der „stille“ Herzschäden in diesen cTnI-Bereichen in der Praxis des Kardiologen und in der Notaufnahme erkennen könnte, könnte ein Prädiktor für zukünftige Risiken sein, die geeignete Therapeutika und vorbeugende Maßnahmen anleiten könnten.