Encontrando síndromes coronarianas agudas (SCA) com testes seriados de troponina para avaliação rápida de sintomas isquêmicos cardíacos (FAST-TRAC)

Este estudo avaliará a capacidade de um ensaio de troponina I cardíaca de alta sensibilidade (hs-cTnI) para detectar e descartar lesão cardíaca isquêmica de alto risco em pacientes de pronto-socorro apresentando sinais e sintomas consistentes com síndromes coronarianas agudas (SCA). A doença cardiovascular ainda é a causa mais frequente de morbidade e mortalidade entre as nações industrializadas. Nos EUA, existem quase 100 milhões de adultos que sofrem de doenças cardiovasculares. Mais de 5 milhões de pacientes chegam aos departamentos de emergência (DEs) anualmente com uma queixa principal consistente com SCA. A maioria desses pacientes apresenta dor torácica não cardíaca (cerca de 70-82% dos pacientes). Infarto do miocárdio (IM, incluindo infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST [NSTEMIs = cerca de 6-10% dos pacientes] e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST [STEMIs = cerca de 2-5% dos pacientes]) ocorre em cerca de 8-15% dos esses pacientes. A angina instável (AI), que muitas vezes é uma condição precursora do infarto do miocárdio, é responsável por 10-15% dos pacientes. Juntos, MI mais AU se combinam para definir SCA (= cerca de 18-30% dos pacientes).

O IM é causado pela ruptura de uma placa aterosclerótica em uma artéria coronária, levando à agregação plaquetária e formação de trombos a ponto de interromper completamente a oxigenação do tecido miocárdico (ou seja, oclusão total), com a ocorrência de algum grau de necrose miocárdica. Altas concentrações de enzimas e proteínas cardíacas (p. oclusão arterial. Os ensaios atuais podem detectar STEMIs e NSTEMIs, mas, por definição das diretrizes atualizadas da AHA/ACC de 2007 para NSTEMI e AI, o limiar de NSTEMI é definido como o limite de referência superior do percentil 99 [URL] de uma faixa de referência do ensaio de troponina cardíaca (cTn) em uma população de sujeitos saudáveis, e eles não podem detectar o que é atualmente rotulado como "angina instável (AI)" ou isquemia sem necrose. Além disso, normalmente leva de 4 a 6 horas, após o início dos sintomas isquêmicos, para que a troponina cardíaca suba acima do limite de NSTEMI do ensaio comercial atual (ou seja, o limite de referência superior [URL] = o limite de referência superior do percentil 99). Essas questões expõem um problema de sensibilidade com os ensaios de cTn da geração atual, incluindo os testes mais sensíveis disponíveis.

A AI também está associada à ruptura da placa, mas ocorre apenas oclusão parcial da artéria coronária, resultando em dor isquêmica, mas sem (ou não mensurável) necrose. Nenhum aumento é observável nos níveis de marcadores cardíacos nos ensaios atualmente disponíveis (melhor limite de detecção [LOD] de ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] e melhor URL de ~0,03 ng/mL [30 pg/mL]). Como não há nenhum teste atualmente disponível que diagnostique com precisão a AI, muitos pacientes com AI recebem alta em meio a um evento isquêmico de alto risco. (Observação: a albumina modificada por isquemia [IMA] está no mercado, mas não é amplamente utilizada devido à sua baixa especificidade.) O valor preditivo negativo do teste diagnóstico é importante a esse respeito, pois os aumentos na sensibilidade podem ser compensados ​​se também houver aumentos nos resultados falsos positivos.

Até 2% (30.000 pacientes) a 4% (60.000 pts) dos pacientes com IAM ou AI (~750.000 pacientes com IAM + ~750.000 pacientes com AI = ~1,5 milhão de pacientes em risco total) recebem alta inadvertidamente do DE com um mortalidade a curto prazo de 10% a 26% (Duseja e Feldman 2004). Isquemia cardíaca aguda perdida é uma das principais causas de litígios de negligência contra médicos de emergência (Duseja e Feldman 2004). Embora os pacientes com dor no peito (e outros sintomas consistentes com SCA) representem apenas 6% do volume de pacientes do pronto-socorro, estima-se que 20% dos dólares de erros médicos relacionados ao pronto-socorro sejam gastos em complicações de doenças cardíacas isquêmicas (Rusnak, et al 1989) . Portanto, o diagnóstico incorreto de lesão cardíaca isquêmica é de grande importância do ponto de vista econômico e da vida humana.

No pronto-socorro típico de hoje, os biomarcadores cardíacos são coletados e os resultados retornam ao médico do pronto-socorro em cerca de 1,5 horas (ou seja, tempo de retorno terapêutico [TTAT]; tempo "da veia ao cérebro"). Alguns hospitais mudaram para dispositivos de ponto de atendimento (com sensibilidade relativamente baixa [URL = 0,080 ng/mL]) que podem fornecer resultados em 10 a 15 minutos e, no outro extremo, alguns DEs que ainda dependem do centro laboratório têm um tempo de retorno terapêutico de 2-4 horas. A maioria dos pacientes com dor torácica que continuam a sentir desconforto e outros sintomas cardíacos são mantidos na unidade de emergência ou dor torácica (observação) por 6 a 23 horas, antes da alta, permitindo que marcadores cardíacos seriados sejam desenhados. Portanto, mantendo esses pontos de tempo em mente, um ensaio de cTn altamente sensível (por exemplo, URL = 0,003 ng/mL) e preciso (por exemplo,

O tempo é importante, mas, no caso de doença isquêmica do coração, informações precisas são mais importantes e podem salvar vidas. A informação que o ensaio daria ao médico do pronto-socorro permitiria um diagnóstico preciso do que atualmente é rotulado como "UA" e não dispensaria um paciente que realmente requer monitoramento, tratamento ou acompanhamento no consultório de um cardiologista. Além disso, o diagnóstico de um IM pode ser feito muito antes (com alta sensibilidade e especificidade) do que as 4-6 horas após a apresentação do DE, que leva para a cTn ser detectada pelos ensaios atuais.

Sem nenhum teste de marcador cardíaco disponível que possa diagnosticar "UA" com exatidão e precisão apropriadas, desenvolvimento de um teste de troponina cardíaca oportuno e econômico (< 1 hora de tempo de teste) que permite a medição precisa de cTn em concentrações de 10 a 100 vezes abaixo do melhor dos limites de detecção dos ensaios atuais tem o potencial de melhorar o atendimento ao paciente com SCA. Isso permitirá o diagnóstico de lesão isquêmica em pacientes "UA" no pronto-socorro, para que possam ser internados adequadamente no hospital, em vez de serem enviados para casa para sofrer um possível evento cardíaco ou morte. Com as capacidades terapêuticas atuais (por exemplo, HBPMs, betabloqueadores, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, outros agentes antiplaquetários) que reduzem o risco de eventos cardíacos futuros e mortalidade, pode-se esperar que a detecção precoce de infarto do miocárdio e diagnóstico de "UA" pode levar a reduções na morbidade e mortalidade em pacientes com SCA.

A necessidade de um ensaio altamente sensível para a troponina cardíaca baseia-se na observação de que o URL do verdadeiro intervalo de referência em indivíduos nominalmente saudáveis ​​está significativamente abaixo das concentrações que os ensaios atuais podem medir. Um novo ensaio cTnI altamente sensível baseado em nanopartículas (ou seja, nano-ensaio) parece oferecer uma vantagem tecnológica significativa sobre os atuais ensaios sensíveis baseados em macropartículas. O LOD do novo ensaio altamente sensível é ~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) para a troponina I cardíaca, em comparação com 10 pg/mL (0,010 ng/mL) para os mais sensíveis ensaio cTnI atualmente no mercado. O novo ensaio tem uma imprecisão (%CV), no LOD, de >30% no LOD para o ensaio de cTnI mais sensível atualmente no mercado. O URL do intervalo de referência em indivíduos saudáveis ​​para o novo ensaio é de cerca de 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), em comparação com 30 pg/mL (0,030 ng/mL) para o ensaio cTnI mais sensível atualmente no mercado. Sob essas diferenças no desempenho analítico, é provável que a maioria dos pacientes com o que atualmente é rotulado como "AU" revele concentrações detectáveis ​​de troponina que excedam o limite do nanoensaio (ou seja, 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) em o ensaio de cTnI altamente sensível à base de nanopartículas, mas níveis não detectáveis ​​de troponina nos ensaios de cTnI sensíveis à base de macropartículas atuais.

Em um estudo piloto, amostras de soro em série de bancos de dez pacientes com NSTEMI do Hospital da Universidade da Pensilvânia ED foram avaliadas em uma versão de pesquisa do nano-ensaio. Essas amostras em série eram "negativas para troponina" em um ensaio de laboratório mais antigo (URL do ensaio de laboratório = 0,6 ng/mL = 600pg/mL) para as primeiras 1-3 coletas de sangue. As amostras desses pacientes na apresentação, 90min e 180min foram medidas por um ensaio sensível atual (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) ensaio sensível URL = 0,070ng/mL = 70pg/mL) e pelo ensaio experimental altamente sensível (altamente sensível URL do ensaio=0,0028 ng/mL = 2,8 pg/mL). Nenhum (0%), dois (20%) e dez (100%) dos dez pacientes com NSTEMI foram cTnI positivos na apresentação nos ensaios laboratoriais, sensíveis e altamente sensíveis, respectivamente. Todos os 10 pacientes mediram >35pg/mL no ensaio altamente sensível na apresentação. Três dos pacientes permaneceram "cTnI negativos" por > 180 min no ensaio sensível atual.

Em outro estudo de pesquisa, foram avaliadas amostras de 100 pacientes com dor torácica com SCA conhecida (isto é, 50 pacientes com NSTEMI e 50 pacientes com "UA"). A comparação foi feita entre o dispositivo de laboratório e o nanoensaio altamente sensível com URL de 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Usando o ensaio laboratorial atual (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), os 50 pacientes com NSTEMI foram cTnI negativos no primeiro sorteio e os 50 pacientes "UA" foram cTnI negativos durante todo o permanecer no pronto-socorro e/ou hospital. Na apresentação (t = 0 h), 7 h e 24 h, nenhum (0%) dos pacientes "UA" foi considerado positivo para cTnI no instrumento de laboratório. Usando o nanoensaio com as mesmas amostras de soro dos pacientes "UA", 48%, 64% e 82% foram positivos para cTnI na apresentação, 2 horas e 7 horas, respectivamente. Para os pacientes com NSTEMI na apresentação (t = 0 horas), 7 horas e 24 horas, nenhum (0%), 56% e 98%, respectivamente, dos pacientes foram positivos para cTnI no instrumento de laboratório. Usando o nanoensaio com o mesmo soro de pacientes com NSTEMI, 76%, 98% e 100% foram positivos para cTnI na apresentação, 2 horas e 7 horas, respectivamente.

Estes resultados preliminares demonstram a força potencial deste ensaio cTnI altamente sensível para revelar um [cTnI] anormal na apresentação de DE que pode progredir para IM (ou seja, NSTEMI ou STEMI) e para detectar insulto isquêmico agudo que pode não progredir para MI (ou seja, "UA"). Este ensaio de proteína de alta sensibilidade pode aumentar a utilidade clínica do teste para SCA no pronto-socorro e em outros ambientes de cuidados cardíacos (por exemplo, detecção precoce levando a terapias direcionadas, melhorar a estratificação de risco, descartar mais cedo dor torácica não relacionada ao coração [NCCP ], detecção de reinfarto).

A definição de infarto do miocárdio usada neste estudo será o significado que foi recentemente atualizado e publicado na edição de 27 de novembro de 2007 da Circulation (Thygesen, et al 2007). A página 18 deste protocolo de estudo contém esta definição. A definição é baseada na troponina cardíaca como o biomarcador de escolha com qualquer valor acima do percentil 99 de uma população de intervalo de referência do ensaio considerada anormal. Portanto, se o URL do nanoensaio for muito menor do que o URL do ensaio atual, todos os valores que estiverem acima do URL do nanoensaio, mas abaixo do URL do ensaio atual que foram considerados "UA" no ensaio atual, devem agora ser considerados infarto do miocárdio quando medida no nano-ensaio. Isso pode resultar na remoção da categoria "UA" como uma categorização ACS.

Há também estudos recentes (Zethelius, et al 2006; Waxman, et al 2006) que mostram valores de cTnI muito baixos (70 anos) e em pacientes sintomáticos com DE com níveis de cTnI que permanecem nas faixas de referência (normais) dos ensaios atuais. Um ensaio altamente sensível que pode detectar danos cardíacos "silenciosos" nessas faixas de cTnI no consultório do cardiologista e nas unidades de emergência pode ser um preditor de risco futuro que pode direcionar a terapêutica apropriada e os cuidados preventivos.