At finde akutte koronare syndromer (ACS) med seriel troponintest til hurtig vurdering af hjerteiskæmiske symptomer (FAST-TRAC)

Denne undersøgelse vil evaluere evnen af ​​et højfølsomt hjerte-troponin I (hs-cTnI) assay til at detektere og udelukke højrisiko iskæmisk hjerteskade hos skadestuepatienter, der oplever tegn og symptomer i overensstemmelse med akutte koronare syndromer (ACS). Hjerte-kar-sygdomme er stadig den hyppigste årsag til sygelighed og dødelighed blandt industrialiserede nationer. I USA er der næsten 100 millioner voksne, der lider af hjerte-kar-sygdomme. Over 5 millioner patienter kommer årligt til akutmodtagelser (ED'er) med en hovedklage i overensstemmelse med ACS. Et flertal af disse patienter har vist sig at have ikke-kardiale brystsmerter (ca. 70-82 % af patienterne). Myokardieinfarkt (MI, inklusive ikke-ST-segment elevation MI [NSTEMIs = ca. 6-10 % af patienterne] og ST-segment elevation MI [STEMIs = ca. 2-5 % af patienterne]) forekommer hos ca. 8-15 % af patienterne disse patienter. Ustabil angina (UA), som ofte er en forløber for MI, tegner sig for 10-15 % af patienterne. Tilsammen definerer MI plus UA ACS (= ca. 18-30 % patienter).

MI er forårsaget af brud på en aterosklerotisk plak i en kranspulsåre, hvilket fører til blodpladeaggregation og trombedannelse i en sådan grad, at iltningen af ​​myokardievævet afbrydes fuldstændigt (dvs. total okklusion), med forekomsten af ​​en vis grad af myokardienekrose. Høje koncentrationer af hjerteenzymer og -proteiner (f.eks. hjertetroponin I eller T [cTnI eller cTnT], CK-MB, myoglobin) observeres i blodet som et resultat af betydelig irreversibel skade på hjertevæv distalt til rupturstedet og sekundært til arteriel okklusion. Nuværende assays kan detektere STEMI'er og NSTEMI'er, men i henhold til de 2007 AHA/ACC opdaterede retningslinjer for NSTEMI og UA er NSTEMI-tærsklen defineret som den øvre referencegrænse på 99. percentilen [URL] for en cardiac troponin (cTn)-analyses referenceområde i en rask individpopulation, og de kan ikke påvise, hvad der i øjeblikket er mærket "ustabil angina (UA)" eller iskæmi uden nekrose. Derudover tager det typisk 4-6 timer, efter at iskæmiske symptomer begynder, for hjertetroponinet at stige over den nuværende kommercielle analyse-NSTEMI-tærskel (dvs. den øvre referencegrænse [URL] = den øvre referencegrænse på 99. percentilen). Disse problemer afslører et følsomhedsproblem med den nuværende generation af cTn-assays, inklusive de mest følsomme tests, der er tilgængelige.

UA er også forbundet med plaqueruptur, men der forekommer kun delvis koronararterieokklusion, hvilket resulterer i iskæmisk smerte, men ingen (eller umålelig) nekrose. Der kan ikke observeres nogen stigning i hjertemarkørniveauer på aktuelt tilgængelige assays (bedste detektionsgrænse [LOD] på ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] og bedste URL på ~0,03 ng/ml [30 pg/mL]). Da der på nuværende tidspunkt ikke findes nogen test, der præcist diagnosticerer UA, udskrives mange UA-patienter midt i en højrisiko-iskæmisk hændelse. (Bemærk: Iskæmi-modificeret albumin [IMA] er på markedet, men er ikke udbredt på grund af dets ringe specificitet.) Den negative prædiktive værdi af den diagnostiske test er vigtig i denne forbindelse, da stigninger i følsomhed kan udlignes, hvis der også er stigninger i falsk positive resultater.

Så mange som 2% (30.000 patienter) til 4% (60.000 pts) af patienter med MI eller UA (~750.000 MI-patienter + ~750.000 UA-patienter = ~1,5 millioner samlede patienter i risiko) udskrives utilsigtet fra ED med en associeret korttidsdødelighed på 10 % til 26 % (Duseja og Feldman 2004). Udeblevet akut hjerteiskæmi er en af ​​hovedårsagerne til sager om fejlbehandling mod akutlæger (Duseja og Feldman 2004). Selvom brystsmerter (og andre symptomer i overensstemmelse med ACS)-patienter kun repræsenterer 6% af ED-patientvolumen, er det blevet anslået, at 20% af ED-relaterede fejlbehandlingskroner bruges på iskæmiske hjertesygdomskomplikationer (Rusnak, et al. 1989) . Derfor er fejldiagnosticeringen af ​​iskæmisk hjerteskade af stor betydning fra et menneskeligt og økonomisk perspektiv.

I den typiske hospitals-ED i dag tegnes hjertebiomarkører, og resultaterne er tilbage til ED-lægen inden for ca. 1,5 time (dvs. terapeutisk behandlingstid [TTAT]; "vene til hjerne"-tid). Nogle hospitaler er flyttet til point-of-care-enheder (med relativt lav følsomhed [URL = 0,080 ng/mL]), som kan give resultater inden for 10-15 minutter, og på den anden yderlighed nogle ED'er, der stadig er afhængige af den centrale laboratoriet har en terapeutisk behandlingstid på 2-4 timer. De fleste brystsmertepatienter, der fortsætter med at have ubehag og andre hjertesymptomer, holdes i ED eller brystsmerte (observationsenhed) i 6 til 23 timer før udskrivelsen, hvilket gør det muligt at tegne serielle hjertemarkører. Derfor, med disse tidspunkter i tankerne, er en meget følsom (f.eks. URL = 0,003 ng/mL) og præcis cTn-analyse (f.eks.

Tid er vigtig, men i tilfælde af iskæmisk hjertesygdom er nøjagtig information vigtigere og potentielt livreddende. De oplysninger, som analysen ville give til ED-lægen, ville give mulighed for nøjagtig diagnose af, hvad der i øjeblikket er mærket "UA" og ikke udskrive en patient, som faktisk kræver tæt overvågning, behandling eller opfølgning på en kardiologs kontor. Diagnosen af ​​en MI kunne også stilles meget tidligere (med høj sensitivitet og specificitet) end de 4-6 timer efter ED-præsentation, som det tager for cTn at blive detekteret af nuværende assays.

Uden nogen tilgængelig hjertemarkøranalyse, der kan diagnosticere "UA" med passende nøjagtighed og præcision, udvikling af et omkostningseffektivt, rettidigt (< 1 time assaytid) hjertetroponin-assay, der muliggør nøjagtig måling af cTn ved koncentrationer, der er 10-100 gange under det bedste af de nuværende assays detektionsgrænser har potentialet til at forbedre ACS-patientplejen. Det vil tillade diagnosticering af iskæmisk skade hos "UA"-patienter i ED, så de kan indlægges passende på hospitalet i stedet for at blive sendt hjem for at opleve en mulig hjertebegivenhed eller død. Med nuværende terapeutiske evner (f.eks. LMWH'er, betablokkere, glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere, andre trombocythæmmende midler), som vides at sænke risikoen for fremtidige hjertehændelser og dødelighed, kan det forventes, at den tidligere påvisning af MI og diagnose "UA" kan føre til reduktioner i morbiditet og dødelighed hos ACS-patienter.

Behovet for et meget følsomt assay for hjertetroponin er baseret på den observation, at URL'en for det sande referenceområde hos nominelt raske forsøgspersoner er væsentligt under de koncentrationer, som nuværende assays kan måle. Et nyt nanopartikel-baseret, meget følsomt cTnI-assay (dvs. nano-assay) ser ud til at tilbyde en betydelig teknologisk fordel i forhold til de nuværende makropartikel-baserede, følsomme assays. Det nye højsensitive assays LOD er ​​~800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) for hjertetroponin I sammenlignet med 10 pg/mL (0,010 ng/mL) for de mest følsomme cTnI assay på markedet i øjeblikket. Det nye assay har en unøjagtighed (%CV) ved LOD på >30% ved LOD for det mest følsomme cTnI-assay på markedet i øjeblikket. URL'en for referenceområdet for raske forsøgspersoner for det nye assay er ca. 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), sammenlignet med 30 pg/mL (0,030 ng/mL) for det mest følsomme cTnI-assay på markedet i øjeblikket. Under disse forskelle i analytisk ydeevne er det sandsynligt, at størstedelen af ​​patienter med det, der i øjeblikket er mærket "UA", vil afsløre påviselige troponinkoncentrationer, der overskrider nano-assayets tærskelgrænse (dvs. 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) på det nanopartikel-baserede, meget følsomme cTnI-assay, men ikke-detekterbare niveauer af troponin på de nuværende makropartikel-baserede, følsomme cTnI-assays.

I et pilotstudie blev serumprøver fra 10 NSTEMI-patienter fra hospitalet ved University of Pennsylvania ED evalueret på en forskningsversion af nano-assayet. Disse serielle prøver var "troponin-negative" på en ældre laboratorieanalyse (laboratorieanalyse-URL = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) for de første 1-3 blodprøver. Prøver fra disse patienter ved præsentationen, 90 min. og 180 min. blev målt ved en aktuel sensitiv analyse (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) sensitiv assay URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/mL) og ved den eksperimentelle meget følsomme analyse (meget sensitiv) assay URL=0,0028 ng/ml = 2,8 pg/ml). Ingen (0%), to (20%) og ti (100%) af de ti NSTEMI-patienter blev fundet at være cTnI-positive ved præsentation på henholdsvis laboratoriet, sensitive og højsensitive assays. Alle 10 patienter målte til >35pg/ml på den højsensitive analyse ved præsentationen. Tre af patienterne forblev "cTnI-negative" i >180 minutter på det aktuelle følsomme assay.

I en anden forskningsundersøgelse blev prøver fra 100 brystsmertepatienter med kendt ACS (dvs. 50 NSTEMI- og 50 "UA"-patienter) evalueret. Sammenligning blev foretaget mellem laboratorieenheden og den meget følsomme nano-analyse med en URL på 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). Ved at bruge det nuværende laboratorieassay (Siemens [Dade Behring] Dimension; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), var de 50 NSTEMI-patienter cTnI-negative ved det første træk, og de 50 "UA"-patienter var cTnI-negative gennem hele deres ophold på skadestuen og/eller hospitalet. Ved præsentation (t = 0 timer), 7 timer og 24 timer fandtes ingen (0%) af "UA"-patienterne at være positive for cTnI på laboratorieinstrumentet. Ved at bruge nano-assayet med de samme "UA"-patienters serumprøver var 48 %, 64 % og 82 % positive for cTnI ved præsentationen, henholdsvis 2 timer og 7 timer. For NSTEMI-patienterne ved præsentationen (t = 0 timer), 7 timer og 24 timer fandtes ingen (0%), henholdsvis 56% og 98% af patienterne at være positive for cTnI på laboratorieinstrumentet. Ved at bruge nano-assayet med de samme NSTEMI-patienters serum var 76 %, 98 % og 100 % positive for cTnI ved præsentationen, henholdsvis 2 timer og 7 timer.

Disse foreløbige resultater viser den potentielle styrke af denne meget følsomme cTnI-analyse til at afsløre en unormal [cTnI] ved ED-præsentation, der kan udvikle sig til MI (dvs. NSTEMI eller STEMI) og til at detektere akut iskæmisk fornærmelse, der muligvis ikke udvikler sig til MI (dvs. "UA"). Denne højsensitive proteinanalyse kan forbedre den kliniske nytte af test for ACS i ED og andre hjertebehandlingsindstillinger (f.eks. tidligere påvisning, der fører til målrettede terapier, forbedre risikostratificering, tidligere udelukkelse af ikke-hjerterelaterede brystsmerter [NCCP] ], påvisning af re-infarkt).

Definitionen af ​​myokardieinfarkt brugt i denne undersøgelse vil være den betydning, der for nylig blev opdateret og offentliggjort i 27. november 2007-udgaven af ​​Circulation (Thygesen, et al 2007). Side 18 i denne undersøgelsesprotokol indeholder denne definition. Definitionen er baseret på hjertetroponin som den foretrukne biomarkør med en hvilken som helst værdi over 99. percentilen af ​​en assays referenceområdepopulation, der anses for unormal. Derfor, hvis nano-assayets URL er meget lavere end den aktuelle assays URL, skal alle værdier, der er over nano-assayets URL, men under den aktuelle assays URL, som blev betragtet som "UA" på den aktuelle analyse nu betragtes som myokardieinfarkt, når målt på nano-assayet. Dette kan resultere i, at kategorien "UA" fjernes som en ACS-kategorisering.

Der er også nyere undersøgelser (Zethelius, et al. 2006; Waxman, et al. 2006), der viser meget lave cTnI-værdier (70 år) og hos symptomatiske ED-patienter med cTnI-niveauer, der forbliver i referenceintervallerne (normale) for nuværende assays. Et meget følsomt assay, der kunne detektere "tavse" hjerteskader i disse cTnI-områder i kardiologens kontor og ED-indstillinger, kunne være en forudsigelse for fremtidig risiko, der kunne styre passende terapeutiske midler og forebyggende pleje.