Protocole de l'association du bortézomib et du tipifarnib pour le myélome multiple récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients inclus dans l'étude doivent répondre aux critères de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Le myélome récidivant est défini chez les patients comme une augmentation du pic M ou du plasmocytome par rapport à une mesure précédente confirmée sur au moins deux paramètres différents. Le myélome réfractaire est défini comme une progression de la maladie sous traitement actuel et ayant reçu au moins deux cycles de traitement avec ou sans l'utilisation d'un traitement à haute dose et d'une greffe autologue.
• Les patients doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures pour être éligibles à ce traitement.
• Doit être âgé de ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du bortézomib en association avec le tipifarnib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour les futurs essais pédiatriques de phase 1 en association.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, voir l'annexe A).
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

• Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 1 000/microlitre (mcL)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 25 000/mcL
  • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine ≤ 2,5 OU
  • Clairance de la créatinine ≥ 20 mL/min/1,73 m² pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances susceptibles ou connus d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du bortézomib ou du tipifarnib sera déterminée après examen de leur cas par l'investigateur principal. Les patients doivent suivre un traitement par bisphosphonates, sauf en cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ou d'autres circonstances cliniques à la discrétion des investigateurs. Les patients peuvent recevoir des facteurs de croissance érythroïdes au besoin, conformément aux directives institutionnelles. Les patients ne peuvent pas recevoir d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) ni aucun autre inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) tel que la rifampicine ou le millepertuis.

• Les effets du bortézomib et du tipifarnib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant de participer à l'étude. Une contraception adéquate comprend l'hormonothérapie, une méthode barrière de contrôle des naissances ou l'abstinence. Une contraception appropriée doit être utilisée pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant et sera immédiatement retirée de l'étude. Toute femme qui tombe enceinte pendant l'étude sera suivie tout au long de sa grossesse jusqu'à son issue (c'est-à-dire accouchement, mortinaissance, fausse couche).

  • Le sujet féminin est soit post-ménopausique, soit stérilisé chirurgicalement, soit disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pendant la durée de l'étude.
  • Le sujet masculin s'engage à utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude.
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'acide boronique, au bortézomib, au tipifarnib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude. Allergie connue aux médicaments à base d'imidazole, tels que le clotrimazole, le kétoconazole, le miconazole, l'éconazole, le fenticonazole, l'isoconazole, le sulconazole, le tioconazole ou le terconazole.
• Les patients présentant une maladie intercurrente mal contrôlée seront exclus, y compris, mais sans s'y limiter, ceux présentant une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/climat social qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le bortézomib et le tipifarnib sont des agents de classe D susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le bortézomib et le tipifarnib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le bortézomib et le tipifarnib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le bortézomib et le tipifarnib. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.

Autres critères d'exclusion

• Le patient a une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Le patient présente une hypersensibilité au bore ou au mannitol.
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique de ß-gonadotrophine chorionique humaine (ß-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 14 jours avant l'inscription.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cet essai clinique.