Протокол комбинации бортезомиба и типифарниба при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

• Пациенты, включенные в исследование, должны соответствовать критериям рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Рецидив миеломы определяется у пациентов как увеличение M-спайка или плазмоцитомы по сравнению с предыдущим измерением, подтвержденным как минимум в двух разных условиях. Рефрактерная миелома определяется как прогрессирование заболевания на фоне проводимой терапии и после получения не менее двух курсов лечения с использованием или без использования высокодозной терапии и аутологичной трансплантации.
• Пациенты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии, чтобы иметь право на это лечение.
• Должно быть ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении бортезомиба в комбинации с типифарнибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических испытаниях комбинации 1 фазы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60%, см. Приложение A).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

• Пациенты должны иметь функции органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 1000/мкл (мкл)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 25 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
  • Креатинин ≤ 2,5 или
  • Клиренс креатинина ≥ 20 мл/мин/1,73 м² для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, способные или о которых известно, что они влияют на активность или фармакокинетику бортезомиба или типифарниба, будет определяться после рассмотрения их случая Главным исследователем. Пациенты должны получать бисфосфонаты, если только им не препятствует остеонекроз челюсти (ОНЧ) или другие клинические обстоятельства по усмотрению исследователя. Пациенты могут получать эритроидные факторы роста по мере необходимости в соответствии с руководящими принципами учреждения. Пациенты не могут получать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED) (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), а также любые другие индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), такие как рифампицин или зверобой продырявленный.

• Влияние бортезомиба и типифарниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины с потенциалом деторождения и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование. Адекватная контрацепция включает гормональную терапию, барьерный метод контрацепции или воздержание. В течение всего периода участия в исследовании необходимо использовать соответствующие средства контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, и она будет немедленно исключена из исследования. Любая женщина, забеременевшая во время исследования, будет находиться под наблюдением на протяжении всей беременности до ее исхода (т. роды, мертворождение, выкидыш).

  • Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.
  • Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции на время исследования.
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу борной кислоте, бортезомибу, типифарнибу или другим агентам, использованным в исследовании. Известная аллергия на препараты имидазола, такие как клотримазол, кетоконазол, миконазол, эконазол, фентиконазол, изоконазол, сулконазол, тиоконазол или терконазол.
• Пациенты с плохо контролируемым интеркуррентным заболеванием будут исключены, включая, помимо прочего, пациентов с продолжающейся или активной инфекцией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальным климатом, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку бортезомиб и типифарниб являются препаратами класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бортезомибом и типифарнибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение бортезомибом и типифарнибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с бортезомибом и типифарнибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

Другие критерии исключения

• У пациента развилась периферическая невропатия ≥ 2 степени в течение 14 дней до включения в исследование.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• У пациента повышенная чувствительность к бору или манниту.
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Пациент получал другие исследуемые препараты за 14 дней до включения в исследование.
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.