Protocolo de la combinación de bortezomib y tipifarnib para mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes incluidos en el estudio deben cumplir los criterios de mieloma múltiple en recaída o refractario. El mieloma recidivante se define en pacientes como un aumento de M-Spike o plasmocitoma en comparación con una medición previa confirmada en al menos dos entornos diferentes. El mieloma refractario se define como la progresión de la enfermedad en la terapia actual y haber recibido al menos dos cursos de tratamiento con o sin el uso de terapia de dosis alta y trasplante autólogo.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas de terapia anteriores para ser elegibles para este tratamiento.
• Debe tener ≥ 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de bortezomib en combinación con tipifarnib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos de combinación de fase 1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte el Apéndice A).
• Esperanza de vida de más de 12 semanas.

• Los pacientes deben tener función de órganos y médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 1000/microlitro (mcL)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/mcL
  • Plaquetas ≥ 25.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina ≤ 2.5 O
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias con el potencial o que se sabe que afectan la actividad o la farmacocinética de bortezomib o tipifarnib se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal. Los pacientes deben estar en tratamiento con bisfosfonatos a menos que lo impida la osteonecrosis de la mandíbula (ONM) u otras circunstancias clínicas a discreción de los investigadores. Los pacientes pueden recibir factores de crecimiento eritroide según sea necesario, según las pautas institucionales. Los pacientes no pueden recibir fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) ni ningún otro inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como rifampicina o hierba de San Juan.

• Se desconocen los efectos de bortezomib y tipifarnib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio. La anticoncepción adecuada incluye la terapia hormonal, un método anticonceptivo de barrera o la abstinencia. Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración de la participación en el estudio. En caso de que una mujer quede embarazada o sospeche que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato y se le suspenderá de inmediato el estudio. Cualquier mujer que quede embarazada durante el estudio será seguida durante todo el embarazo hasta su resultado (es decir, parto, mortinato, aborto espontáneo).

  • La mujer es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.
  • El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio.
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al ácido borónico, bortezomib, tipifarnib u otros agentes utilizados en el estudio. Alergia conocida a medicamentos imidazólicos, como clotrimazol, ketoconazol, miconazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, sulconazol, tioconazol o terconazol.
• Se excluirán los pacientes con una enfermedad intercurrente mal controlada, incluidos, entre otros, aquellos con infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/clima social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque bortezomib y tipifarnib son agentes de Clase D con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con bortezomib y tipifarnib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con bortezomib y tipifarnib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con bortezomib y tipifarnib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

Otros criterios de exclusión

• El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 2 en los 14 días anteriores a la inscripción.
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• El paciente tiene hipersensibilidad al boro o al manitol.
• El sujeto femenino está embarazada o amamantando. La confirmación de que la mujer no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de ß-gonadotropina coriónica humana (ß-hCG) obtenida durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este ensayo clínico.