Protocolo da Combinação de Bortezomibe e Tipifarnibe para Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes incluídos no estudo devem atender aos critérios para mieloma múltiplo recidivante ou refratário. Mieloma recidivante é definido em pacientes como aumento de M-Spike ou plasmocitoma em comparação com uma medição anterior confirmada em pelo menos duas configurações diferentes. O mieloma refratário é definido como progressão da doença na terapia atual e ter recebido pelo menos dois cursos de tratamento com ou sem o uso de terapia de alta dose e transplante autólogo.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para serem elegíveis para este tratamento.
• Deve ter ≥ 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de bortezomibe em combinação com tipifarnibe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros estudos pediátricos de fase 1 de combinação.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.

• Os pacientes devem ter função de órgão e medula conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 1.000/microlitro (mcL)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mcL
  • Plaquetas ≥ 25.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina ≤ 2,5 OU
  • Depuração de creatinina ≥ 20 mL/min/1,73 m² para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias com potencial ou conhecido por afetar a atividade ou farmacocinética de bortezomib ou tipifarnib será determinada após a revisão de seu caso pelo investigador principal. Os pacientes devem estar em terapia com bisfosfonatos, a menos que impedido por osteonecrose da mandíbula (ONM) ou outras circunstâncias clínicas a critério dos investigadores. Os pacientes podem receber fatores de crescimento eritroide conforme necessário, de acordo com as diretrizes institucionais. Os pacientes não podem estar recebendo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) nem qualquer outro indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como rifampicina ou erva de São João.

• Os efeitos de bortezomib e tipifarnib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no estudo. A contracepção adequada inclui terapia hormonal, um método de barreira de controle de natalidade ou abstinência. Contracepção apropriada deve ser usada durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente e será imediatamente descontinuada do estudo. Qualquer mulher que engravide durante o estudo será acompanhada durante toda a gravidez até o seu desfecho (i.e. parto, natimorto, aborto espontâneo).

  • Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (isto é, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo.
  • O indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante o estudo.
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ácido borônico, bortezomib, tipifarnib ou outros agentes usados ​​no estudo. Alergia conhecida a medicamentos imidazólicos, como clotrimazol, cetoconazol, miconazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, sulconazol, tioconazol ou terconazol.
• Os pacientes com doença intercorrente mal controlada serão excluídos, incluindo, entre outros, aqueles com infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/clima social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque bortezomib e tipifarnib são agentes de Classe D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com bortezomibe e tipifarnibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com bortezomibe e tipifarnibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com bortezomibe e tipifarnibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

Outros critérios de exclusão

• O paciente tem neuropatia periférica ≥ Grau 2 dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
• O paciente tem hipersensibilidade ao boro ou manitol.
• A mulher está grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (ß-hCG) sérico obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição.
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste ensaio clínico.