Protocollo della combinazione di bortezomib e tipifarnib per il mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti inclusi nello studio devono soddisfare i criteri per il mieloma multiplo recidivato o refrattario. Il mieloma recidivato è definito nei pazienti come M-Spike in aumento o plasmocitoma rispetto a una precedente misurazione confermata su almeno due diverse impostazioni. Il mieloma refrattario è definito come progressione della malattia con la terapia in corso e aver ricevuto almeno due cicli di trattamento con o senza l'uso di terapia ad alte dosi e trapianto autologo.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia per poter beneficiare di questo trattamento.
• Deve avere ≥ 18 anni di età. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di bortezomib in combinazione con tipifarnib in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi di combinazione pediatrici di fase 1.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60%, vedere Appendice A).
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

• I pazienti devono avere la funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 1.000/microlitro (mcL)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 500/mcL
  • Piastrine ≥ 25.000/mcL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina ≤ 2,5 OPPURE
  • Clearance della creatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m² per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza con il potenziale o noto per influenzare l'attività o la farmacocinetica di bortezomib o tipifarnib sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale. I pazienti devono essere in terapia con bifosfonati a meno che non sia precluso da osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​o altre circostanze cliniche a discrezione degli investigatori. I pazienti possono ricevere fattori di crescita eritroidi secondo necessità, secondo le linee guida istituzionali. I pazienti non possono ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) né altri induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) come rifampicina o erba di San Giovanni.

• Gli effetti di bortezomib e tipifarnib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nello studio. Una contraccezione adeguata comprende la terapia ormonale, un metodo di barriera per il controllo delle nascite o l'astinenza. Deve essere utilizzata una contraccezione appropriata per tutta la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e sarà immediatamente interrotta dallo studio. Qualsiasi donna che rimane incinta durante lo studio sarà seguita per tutta la gravidanza fino al suo esito (es. parto, parto morto, aborto spontaneo).

  • Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa o sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio.
  • Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio.
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'acido boronico, bortezomib, tipifarnib o altri agenti utilizzati nello studio. Allergia nota ai farmaci imidazolici, come clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo, econazolo, fenticonazolo, isoconazolo, sulconazolo, tioconazolo o terconazolo.
• Saranno esclusi i pazienti con una malattia intercorrente scarsamente controllata, inclusi ma non limitati a quelli con infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/clima sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché bortezomib e tipifarnib sono agenti di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con bortezomib e tipifarnib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con bortezomib e tipifarnib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con bortezomib e tipifarnib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

Altri criteri di esclusione

• Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Il paziente ha ipersensibilità al boro o al mannitolo.
• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della ß-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Gravi malattie mediche o psichiatriche che potrebbero interferire con la partecipazione a questa sperimentazione clinica.