Protokol kombinace bortezomibu a tipifarnibu pro relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti zařazení do studie musí splňovat kritéria pro relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom. Recidivující myelom je u pacientů definován jako zvyšující se M-spike nebo plazmocytom ve srovnání s předchozím měřením potvrzeným na alespoň dvou různých nastaveních. Refrakterní myelom je definován jako progrese onemocnění při současné léčbě a po podání alespoň dvou léčebných cyklů s nebo bez použití vysoké dávky terapie a autologní transplantace.
• Aby byli pacienti způsobilí pro tuto léčbu, musí podstoupit alespoň 2 předchozí linie terapie.
• Musí být ve věku ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití bortezomibu v kombinaci s tipifarnibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické kombinované studie fáze 1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, viz příloha A).
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

• Pacienti musí mít funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 1 000/mikrolitr (mcL)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 25 000/mcl
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • Kreatinin ≤ 2,5 OR
  • Clearance kreatininu ≥ 20 ml/min/1,73 m² pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky s potenciálem nebo známým tím, že ovlivňují aktivitu nebo farmakokinetiku bortezomibu nebo tipifarnibu, bude stanovena po posouzení jejich případu hlavním zkoušejícím. Pacienti musí být léčeni bisfosfonáty, pokud to nevylučuje osteonekróza čelisti (ONJ) ​​nebo jiné klinické okolnosti podle uvážení zkoušejícího. Pacienti mohou dostávat erytroidní růstové faktory podle potřeby v souladu s pokyny instituce. Pacienti nemohou užívat antiepileptika indukující enzymy (EIAED) (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) ani žádný jiný induktor cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jako je rifampin nebo třezalka tečkovaná.

• Účinky bortezomibu a tipifarnibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce. Adekvátní antikoncepce zahrnuje hormonální léčbu, bariérovou metodu antikoncepce nebo abstinenci. Po dobu účasti ve studii musí být používána vhodná antikoncepce. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a bude okamžitě ze studie ukončena. Každá žena, která otěhotní během studie, bude sledována po celou dobu těhotenství až do jeho výsledku (tj. porod, mrtvé narození, potrat).

  • Žena je buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaná nebo je ochotna používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie.
  • Mužský subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie.
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kyselina boronová, bortezomib, tipifarnib nebo jiná činidla použitá ve studii. Známá alergie na imidazolová léčiva, jako je klotrimazol, ketokonazol, mikonazol, ekonazol, fentikonazol, isokonazol, sulkonazol, tiokonazol nebo terkonazol.
• Pacienti se špatně kontrolovaným interkurentním onemocněním budou vyloučeni, včetně, ale bez omezení na pacienty s probíhající nebo aktivní infekcí, symptomatickým městnavým srdečním selháním, nestabilní anginou pectoris, srdeční arytmií nebo psychiatrickým onemocněním/sociálním klimatem, které by omezovalo shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bortezomib a tipifarnib jsou látky třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky bortezomibem a tipifarnibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena bortezomibem a tipifarnibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s bortezomibem a tipifarnibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

Další kritéria vyloučení

• Pacient má periferní neuropatii ≥ 2. stupně během 14 dnů před zařazením.
• Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
• Pacient má přecitlivělost na bór nebo mannitol.
• Žena je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na ß-lidský choriový gonadotropin (ß-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Pacient dostal další hodnocené léky 14 dní před zařazením.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v tomto klinickém hodnocení.