Protokoll der Kombination von Bortezomib und Tipifarnib bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, müssen die Kriterien für ein rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom erfüllen. Rezidiviertes Myelom ist bei Patienten definiert als zunehmender M-Spike oder Plasmozytom im Vergleich zu einer vorherigen Messung, die bei mindestens zwei verschiedenen Einstellungen bestätigt wurde. Refraktäres Myelom ist definiert als Krankheitsprogression unter laufender Therapie und nach Erhalt von mindestens zwei Behandlungszyklen mit oder ohne Hochdosistherapie und autologer Transplantation.
• Die Patienten müssen mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben, um für diese Behandlung in Frage zu kommen.
• Muss ≥ 18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Bortezomib in Kombination mit Tipifarnib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Phase-1-Kombinationsstudien in Frage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

• Die Patienten müssen eine Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 1.000/Mikroliter (mcl)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/μl
  • Blutplättchen ≥ 25.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin ≤ 2,5 ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 20 ml/min/1,73 m² für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die möglicherweise oder bekanntermaßen die Aktivität oder Pharmakokinetik von Bortezomib oder Tipifarnib beeinflussen, wird nach Überprüfung ihres Falls durch den Hauptprüfarzt bestimmt. Die Patienten müssen eine Bisphosphonattherapie erhalten, es sei denn, eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​oder andere klinische Umstände nach Ermessen des Prüfarztes schließen dies aus. Patienten können nach Bedarf erythroide Wachstumsfaktoren gemäß den institutionellen Richtlinien erhalten. Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) oder andere Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) wie Rifampin oder Johanniskraut erhalten.

• Die Auswirkungen von Bortezomib und Tipifarnib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Zu einer angemessenen Empfängnisverhütung gehören eine Hormontherapie, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz. Für die Dauer der Studienteilnahme muss eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren und wird umgehend von der Studie ausgeschlossen. Jede Frau, die während der Studie schwanger wird, wird während ihrer gesamten Schwangerschaft bis zum Ergebnis (d. h. Entbindung, Totgeburt, Fehlgeburt).

  • Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden.
  • Der männliche Proband stimmt zu, für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Boronsäure, Bortezomib, Tipifarnib oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind. Bekannte Allergie gegen Imidazol-Medikamente wie Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Fenticonazol, Isoconazol, Sulconazol, Tioconazol oder Terconazol.
• Patienten mit einer schlecht kontrollierten interkurrenten Erkrankung werden ausgeschlossen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche mit anhaltender oder aktiver Infektion, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialem Klima, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bortezomib und Tipifarnib Wirkstoffe der Klasse D mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Bortezomib und Tipifarnib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Bortezomib und Tipifarnib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Bortezomib und Tipifarnib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.

Andere Ausschlusskriterien

• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Der Patient hat eine Überempfindlichkeit gegen Bor oder Mannitol.
• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests für ß-humanes Choriongonadotropin (ß-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Der Patient hat 14 Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.