Étude pharmacocinétique (PK) de l'AC480 pour le gliome récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome malin de grade 4 de l'OMS récurrent/progressif (glioblastome multiforme ou gliosarcome) ou d'un gliome malin de grade 3 de l'OMS (astrocytome anaplasique, oligodendrogliome anaplasique ou gliome mixte anaplasique) et être candidats à la chirurgie. La récidive sera définie sur la base des critères MacDonald modifiés ou sur la base de la confirmation histopathologique des tissus obtenue par intervention chirurgicale. Les patients ayant des antécédents de gliome de bas grade sont éligibles si l'évaluation histologique démontre une transformation en gliome malin de grade III ou IV de l'OMS.
• Supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) supérieur ou égal à 60 %.
• Les patients doivent présenter une première, une deuxième ou une troisième rechute. La rechute est définie comme une progression après un traitement anticancéreux autre que la chirurgie, y compris les traitements non chirurgicaux qui sont considérés comme un traitement standard pour le gliome de haut grade s'ils sont administrés à des patients ayant des antécédents de gliome de bas grade. Le traitement antérieur doit avoir inclus la radiothérapie externe.

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :

  • Hématocrite > ou = à 29%
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > ou = à 1 500/mL
  • Numération plaquettaire > ou = à 125 000/mL
  • Bilirubine totale < ou = à 1,5 x LSN
  • ALT et AST < ou égal à 2,5 x la LSN
  • INR < 1,5 ou un PT/PTT dans les limites normales (sauf sous anticoagulation thérapeutique). Les patients recevant un traitement anti-coagulant avec une héparine de bas poids moléculaire seront autorisés à participer, cependant la warfarine orale n'est pas autorisée sauf pour la warfarine à faible dose (1mg po QUOTIDIEN).
  • Créatinine < ou = à 1,5 x LSN
  • Na, K+, Mg2+, phosphate et Ca2+ sériques dans la limite normale (WNL)
• Un intervalle d'au moins 12 semaines à compter de la fin de la XRT quotidienne standard, à moins que l'un des événements suivants ne se produise : a) nouvelle zone d'amélioration sur l'imagerie IRM qui est en dehors du champ XRT ; b) tumeur récurrente prouvée par biopsie ; c) preuve radiographique d'une tumeur évolutive sur 2 scans consécutifs à au moins 4 semaines d'intervalle.
• Un intervalle d'au moins 4 semaines à compter de la chimiothérapie antérieure (à l'exception des nitrosourées qui nécessitent 6 semaines) à moins qu'il n'y ait des preuves sans équivoque de progression tumorale et que le patient se soit remis de toutes les toxicités anticipées d'un traitement antérieur.
• Un intervalle d'au moins 4 semaines à compter de l'exposition aux agents expérimentaux, à moins qu'il n'y ait des preuves sans équivoque de progression tumorale et que les patients se soient remis de toutes les toxicités anticipées d'un traitement antérieur.
• Consentement éclairé écrit signé, y compris le langage HIPAA, conformément aux directives institutionnelles. Ce consentement éclairé doit inclure un langage selon lequel Ambit aura accès aux informations de santé protégées du patient. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
• En cas d'activité sexuelle, les patientes prendront des mesures contraceptives pendant toute la durée des traitements et pendant les 3 mois suivant l'arrêt de l'AC480.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité < ou = à 25 UI HCG/L) dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans. WOCBP comprend toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs ; ou les femmes sous traitement hormonal substitutif [THS] avec taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 35 mUI/mL). Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par exemple, vasectomie), devraient être considérée comme en âge de procréer.
• Les patients ayant reçu du bevacizumab sont éligibles quatre semaines après la dernière dose de bevacizumab.

Critère d'exclusion:

• Sujets sous antiépileptiques inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbitol, carbamazépine, oxcarbamazépine et primidone).
• Sujets précédemment traités avec des thérapies ciblées contre EGFR et HER2.
• Plus de 3 épisodes antérieurs de maladie évolutive.
• WOCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Hommes qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable si leurs partenaires sexuels sont WOCBP pendant toute la période d'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude.
• Un trouble médical grave non contrôlé ou une infection active nécessitant des antibiotiques IV, ce qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir un traitement selon le protocole.

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

  • Un infarctus du myocarde dans les 12 mois ;
  • Angor non contrôlé dans les 6 mois ;
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA 3 ou 4, ou sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA 3 ou 4 dans le passé, à moins qu'un échocardiogramme de dépistage (ECHO) effectué dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude n'entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ) qui est ≥ 45 % ;
  • Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté ;
  • Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ;
  • Tout sujet ayant des antécédents d'arythmie doit être discuté avec le moniteur médical Ambit avant son entrée dans l'étude ;
  • Intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec);
  • Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ;
  • Fréquence cardiaque < 50/minute sur l'électrocardiogramme pré-entrée ;
  • Hypertension non contrôlée.
• Positivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Hépatite active (hep) B ou C ou autre maladie hépatique active.
• Toxicité cliniquement significative persistante d'une chimiothérapie antérieure de grade 2 ou supérieur selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE v3) (voir les critères d'inclusion).
• Médicaments (ou affections médicales) généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes (voir l'annexe E). Les sujets qui ont interrompu l'un de ces médicaments doivent avoir une période de sevrage d'au moins 5 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus grande) avant la première dose d'AC480.
• Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes de l'histamine H2. D'autres agents antiacides peuvent être pris, mais pas dans les 8 heures avant ou 4 heures après l'administration d'AC480. Un journal détaillé enregistrant l'administration d'autres antiacides en relation avec l'AC480 doit être conservé.
• Condition médicale, maladie intercurrente grave ou autre circonstance atténuante qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec les objectifs de l'étude.
• Le patient est < 3 ans sans autre tumeur maligne primaire sauf : si l'autre tumeur maligne primaire n'est pas actuellement cliniquement significative ou ne nécessite pas d'intervention active, ou si l'autre tumeur maligne primaire est un cancer basocellulaire de la peau ou un carcinome cervical in situ.
• Administration concomitante de warfarine, de rifampicine ou de millepertuis, à l'exception de la warfarine à faible dose (1 mg po QUOTIDIEN).
• Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).