Фармакокинетическое (ФК) исследование AC480 при рецидивирующей глиоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рецидивирующей/прогрессирующей злокачественной глиомы 4 степени по ВОЗ (мультиформная глиобластома или глиосаркома) или злокачественной глиомы 3 степени по ВОЗ (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома или анапластическая смешанная глиома) и быть кандидатами на хирургическое вмешательство. Рецидив будет определяться на основе модифицированных критериев Макдональда или на основании гистопатологического подтверждения ткани, полученной в результате хирургического вмешательства. Пациенты с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности имеют право на участие, если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в злокачественную глиому III или IV степени ВОЗ.
• Больше или равно 18 годам.
• Состояние производительности по Карновски (KPS) больше или равно 60%.
• Пациенты должны иметь первый, второй или третий рецидив. Рецидив определяется как прогрессирование после противораковой терапии, отличной от хирургической, включая нехирургические методы лечения, которые считаются стандартным лечением глиомы высокой степени злокачественности, если они назначаются пациентам с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности. Предшествующая терапия должна включать дистанционную лучевую терапию.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:

  • Гематокрит > или = до 29%
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > или = до 1500/мл
  • Количество тромбоцитов > или = до 125 000/мл
  • Общий билирубин < или = 1,5 x ВГН
  • АЛТ и АСТ < или равны 2,5 х ВГН
  • МНО < 1,5 или ПВ/ЧТВ в пределах нормы (за исключением терапевтических антикоагулянтов). Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, будут допущены к участию, однако пероральный варфарин не разрешен, за исключением низких доз варфарина (1 мг перорально ЕЖЕДНЕВНО).
  • Креатинин < или = 1,5 x ВГН
  • Сывороточный Na, K+, Mg2+, фосфат и Ca2+ в пределах нормы (WNL)
• Интервал не менее 12 недель после завершения стандартной ежедневной XRT, если не происходит одно из следующего: а) новая область усиления на МРТ-изображениях, которая находится за пределами поля XRT; б) подтвержденный биопсией рецидив опухоли; c) рентгенологические признаки прогрессирующей опухоли при 2 последовательных сканированиях с интервалом не менее 4 недель.
• Интервал не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии (за исключением нитрозомочевины, для которой требуется 6 недель), если нет недвусмысленных признаков прогрессирования опухоли и пациент не оправился от всех ожидаемых токсических эффектов предшествующей терапии.
• Интервал не менее 4 недель после воздействия исследуемых агентов, за исключением случаев, когда имеются однозначные доказательства прогрессирования опухоли и пациенты оправились от всех ожидаемых токсических эффектов предшествующей терапии.
• Подписанное письменное информированное согласие, включая язык HIPAA, в соответствии с руководящими принципами учреждения. Это информированное согласие должно включать формулировку, посредством которой Ambit будет иметь доступ к защищенной медицинской информации пациента. Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Если пациенты ведут активную половую жизнь, пациенты должны принимать меры контрацепции на время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения приема AC480.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (чувствительность < или = 25 МЕ ХГЧ/л) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет. WOCBP включает всех женщин, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд; или женщины, получающие заместительную гормональную терапию [ЗГТ] с задокументированный уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке > 35 мМЕ/мл). Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикуют воздержание, или если партнер бесплоден (например, вазэктомия), должны считаться способной к деторождению.
• Пациенты, получавшие бевацизумаб, имеют право на участие через четыре недели после последней дозы бевацизумаба.

Критерий исключения:

• Субъекты, принимающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (фенитоин, фенобарбитол, карбамазепин, окскарбамазепин и примидон).
• Субъекты, ранее получавшие таргетную терапию EGFR и HER2.
• Более 3 предшествующих эпизодов прогрессирующего заболевания.
• WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Мужчины, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, если их сексуальные партнеры являются WOCBP в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования.
• Серьезное неконтролируемое медицинское расстройство или активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, что ухудшит способность субъекта получать протокольную терапию.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев;
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес;
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по NYHA, или субъекты с историей застойной сердечной недостаточности класса NYHA 3 или 4 в прошлом, если скрининговая эхокардиограмма (ЭХО), выполненная в течение 3 месяцев до включения в исследование, не показала фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). ), что составляет ≥ 45%;
  • Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT;
  • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes);
  • Любой субъект с какой-либо аритмией в анамнезе должен быть обсужден с медицинским монитором Ambit до включения в исследование;
  • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме до поступления (> 450 мс);
  • Любая история блокады сердца второй или третьей степени;
  • ЧСС < 50 в минуту на электрокардиограмме перед поступлением;
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Активный гепатит (гепатит) B или C или другое активное заболевание печени.
• Стойкая клинически значимая токсичность от предшествующей химиотерапии, которая соответствует степени 2 или выше по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE v3) (см. Критерии включения).
• Лекарственные препараты (или медицинские показания), которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию (см. Приложение E). Субъекты, прекратившие прием любого из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы AC480.
• Ингибиторы протонной помпы и антагонисты гистамина H2. Можно принимать другие антациды, но не ранее, чем за 8 часов до или через 4 часа после приема AC480. Необходимо вести подробный журнал регистрации приема других антацидов в отношении AC480.
• Медицинское состояние, серьезное интеркуррентное заболевание или другие смягчающие обстоятельства, которые, по мнению главного исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать достижению целей исследования.
• У пациента менее 3 лет отсутствует другое первичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым или не требует активного вмешательства, или если другим первичным злокачественным новообразованием является базально-клеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ.
• Одновременный прием варфарина, рифампина или зверобоя, за исключением низких доз варфарина (1 мг перорально ЕЖЕДНЕВНО).
• Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.