Farmacokinetiek (PK) Studie van AC480 voor recidiverend glioom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een recidiverend/progressief maligne glioom van de WHO-graad 4 (multiform glioblastoom of gliosarcoom) of maligne glioom van de WHO-graad 3 (anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom of anaplastisch gemengd glioom) en kandidaten voor een operatie zijn. Recidief zal worden gedefinieerd op basis van de gewijzigde MacDonald-criteria of op basis van histopathologische bevestiging van weefsel verkregen via chirurgische ingreep. Patiënten met eerder laaggradig glioom komen in aanmerking als histologische beoordeling transformatie naar WHO-graad III of IV maligne glioom aantoont.
• Groter dan of gelijk aan 18 jaar oud.
• Karnofsky Performance Status (KPS) groter dan of gelijk aan 60%.
• Patiënten moeten zich presenteren in een eerste, tweede of derde terugval. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na andere antikankertherapie dan chirurgie, inclusief niet-chirurgische therapieën die worden beschouwd als standaardbehandeling voor hooggradig glioom indien toegediend aan patiënten met eerder laaggradig glioom. Voorafgaande therapie moet uitwendige radiotherapie hebben omvat.

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

  • Hematocriet> of = tot 29%
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > of = tot 1.500/ml
  • Aantal bloedplaatjes > of = tot 125.000/ml
  • Totaal bilirubine < of = tot 1,5 x ULN
  • ALAT en ASAT < of gelijk aan 2,5 x de ULN
  • INR < 1,5 of een PT/PTT binnen normale grenzen (tenzij bij therapeutische antistolling). Patiënten die een antistollingsbehandeling krijgen met heparine met een laag molecuulgewicht, mogen deelnemen, maar orale warfarine is niet toegestaan, met uitzondering van een lage dosis warfarine (1 mg po DAGELIJKS).
  • Creatinine < of = tot 1,5 x ULN
  • Serum Na, K+, Mg2+, Fosfaat en Ca2+ Binnen Normaal Limiet (WNL)
• Een interval van ten minste 12 weken vanaf voltooiing van standaard, dagelijkse XRT, tenzij een van de volgende situaties zich voordoet: a) nieuw gebied voor verbetering van MRI-beeldvorming dat buiten het XRT-veld ligt; b) biopsie bewezen terugkerende tumor; c) radiografisch bewijs van progressieve tumor op 2 opeenvolgende scans met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
• Een interval van ten minste 4 weken vanaf eerdere chemotherapie (behalve nitrosourea waarvoor 6 weken nodig zijn), tenzij er ondubbelzinnig bewijs is van tumorprogressie en de patiënt is hersteld van alle verwachte toxiciteiten van eerdere therapie.
• Een interval van minimaal 4 weken vanaf blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen, tenzij er ondubbelzinnig bewijs is van tumorprogressie en de patiënt is hersteld van alle verwachte toxiciteiten van eerdere therapie.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief HIPAA-taal volgens institutionele richtlijnen. Deze geïnformeerde toestemming omvat de taal waarin Ambit toegang heeft tot de beschermde gezondheidsinformatie van de patiënt. Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
• Patiënten die seksueel actief zijn, zullen anticonceptiemaatregelen nemen voor de duur van de behandelingen en gedurende 3 maanden na stopzetting van AC480.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (gevoeligheid < of = voor 25 IE HCG/L) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen en vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden; of vrouwen die hormoonvervangende therapie [HST] ondergaan met gedocumenteerd serum follikel stimulerend hormoon [FSH] niveau > 35 mIU/mL). Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen of die onthouding beoefenen of waarbij de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.
• Patiënten die bevacizumab hebben gekregen, komen vier weken na de laatste dosis bevacizumab in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Onderwerpen op enzyminducerende anti-epileptica (fenytoïne, fenobarbitol, carbamazepine, oxcarbamazepine en primidon).
• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met gerichte therapieën voor EGFR en HER2.
• Meer dan 3 eerdere episodes van progressieve ziekte.
• WOCBP die niet bereid of niet in staat zijn een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 3 maanden na afronding van het onderzoek.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Mannen die geen acceptabele anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken als hun seksuele partners WOCBP zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van het onderzoek.
• Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn, waardoor het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te krijgen, wordt aangetast.

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Een hartinfarct binnen 12 maanden;
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden;
  • Congestief hartfalen NYHA klasse 3 of 4, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, tenzij een screening echocardiogram (ECHO) uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek resulteert in een linkerventrikelejectiefractie (LVEF). ) dat is ≥ 45%;
  • Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom;
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes);
  • Elke proefpersoon met een voorgeschiedenis van aritmie moet worden besproken met de Ambit Medical Monitor voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
  • Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec);
  • Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok;
  • Hartslag < 50 / minuut op pre-entry elektrocardiogram;
  • Ongecontroleerde hypertensie.
• Positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Actieve hepatitis (hep) B of C of andere actieve leverziekte.
• Aanhoudende klinisch significante toxiciteit van eerdere chemotherapie die graad 2 of hoger is volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) van het National Cancer Institute (zie Inclusiecriteria).
• Geneesmiddelen (of medische aandoeningen) waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken (zie bijlage E). Proefpersonen die met een van deze medicijnen zijn gestopt, moeten vóór de eerste dosis AC480 een wash-outperiode van ten minste 5 dagen of 5 halfwaardetijden van het medicijn (de grootste van de twee) hebben.
• Protonpompremmers en histamine H2-antagonisten. Andere antacida kunnen worden ingenomen, maar niet binnen 8 uur vóór of 4 uur na toediening van AC480. Er moet een gedetailleerde logboekregistratie van de administratie van andere antacida in relatie tot AC480 worden bijgehouden.
• Medische aandoening, ernstige bijkomende ziekte of andere verzachtende omstandigheid die, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren.
• Patiënt is < 3 jaar vrij van een andere primaire maligniteit behalve: als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is of actieve interventie vereist, of als de andere primaire maligniteit een basaalcelkanker of een cervicaal carcinoom in situ is.
• Gelijktijdige toediening van warfarine, rifampicine of sint-janskruid, met uitzondering van een lage dosis warfarine (1 mg po DAGELIJKS).
• Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieuze) ziekte.