Farmakokinetická (PK) studie AC480 pro rekurentní gliom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu recidivujícího/progresivního maligního gliomu 4. stupně podle WHO (multiformní glioblastom nebo gliosarkom) nebo maligního gliomu 3. stupně podle WHO (anaplastický astrocytom, anaplastický oligodendrogliom nebo anaplastický smíšený gliom) a musí být kandidáty na chirurgický zákrok. Recidiva bude definována na základě modifikovaných MacDonaldových kritérií nebo na základě histopatologického potvrzení tkáně získané chirurgickým zákrokem. Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně jsou vhodní, pokud histologické vyšetření prokáže transformaci na maligní gliom stupně III nebo IV podle WHO.
• Větší nebo rovnající se 18 letům.
• Karnofsky Performance Status (KPS) vyšší nebo rovný 60 %.
• Pacienti musí mít první, druhý nebo třetí relaps. Relaps je definován jako progrese po protinádorové léčbě jiné než chirurgické, včetně nechirurgických terapií, které jsou považovány za standardní léčbu gliomu vysokého stupně, pokud jsou podávány pacientům s předchozím gliomem nízkého stupně. Předchozí terapie musí zahrnovat externí radioterapii.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak je hodnoceno následujícím způsobem:

  • Hematokrit > nebo = až 29 %
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > nebo = do 1 500/ml
  • Počet krevních destiček > nebo = do 125 000/ml
  • Celkový bilirubin < nebo = do 1,5 x ULN
  • ALT a AST < nebo rovno 2,5 násobku ULN
  • INR < 1,5 nebo PT/PTT v normálních mezích (pokud nejde o terapeutickou antikoagulaci). Účast pacientům, kteří dostávají antikoagulační léčbu nízkomolekulárním heparinem, bude umožněna, avšak perorální warfarin není povolen s výjimkou nízké dávky warfarinu (1 mg po DENNĚ).
  • Kreatinin < nebo = do 1,5 x ULN
  • Sérum Na, K+, Mg2+, fosfát a Ca2+ v normálním limitu (WNL)
• Interval alespoň 12 týdnů od dokončení standardního denního XRT, pokud nenastane jedna z následujících situací: a) nová oblast vylepšení na MRI zobrazení, která je mimo pole XRT; b) biopsií prokázaný recidivující nádor; c) radiografický důkaz progresivního nádoru na 2 po sobě jdoucích skenech s odstupem alespoň 4 týdnů.
• Interval nejméně 4 týdnů od předchozí chemoterapie (kromě nitrosomočovin, které vyžadují 6 týdnů), pokud neexistuje jednoznačný důkaz progrese nádoru a pacient se nezotavil ze všech očekávaných toxicit z předchozí léčby.
• Interval nejméně 4 týdnů od expozice zkoumaným látkám, pokud neexistuje jednoznačný důkaz progrese nádoru a pokud se pacienti nezotavili ze všech očekávaných toxicit z předchozí léčby.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas včetně jazyka HIPAA podle institucionálních směrnic. Tento informovaný souhlas bude obsahovat jazyk, kterým bude mít Ambit přístup k chráněným zdravotním informacím pacienta. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
• Pokud jsou pacientky sexuálně aktivní, budou po dobu léčby a po dobu 3 měsíců po vysazení AC480 užívat antikoncepční opatření.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (citlivost < nebo = na 25 IU HCG/l) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let. WOCBP zahrnuje každou ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není po menopauze (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo ženy na hormonální substituční terapii [HRT] s dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru > 35 mIU/ml). Dokonce i ženy, které používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k prevenci těhotenství nebo praktikují abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. být považován za plodný.
• Pacienti, kteří dostali bevacizumab, jsou způsobilí čtyři týdny po poslední dávce bevacizumabu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty užívající antiepileptika indukující enzymy (fenytoin, fenobarbitol, karbamazepin, oxkarbamazepin a primidon).
• Subjekty dříve léčené cílenými terapiemi EGFR a HER2.
• Více než 3 předchozí epizody progresivního onemocnění.
• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po dokončení studie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Muži, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce, pokud jsou jejich sexuální partneři WOCBP po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po dokončení studie.
• Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika, která by narušila schopnost subjektu přijímat protokolární terapii.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Infarkt myokardu do 12 měsíců;
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců;
  • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle NYHA nebo subjekty s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram (ECHO) provedený během 3 měsíců před vstupem do studie nevede k ejekční frakci levé komory (LVEF ), což je > 45 %;
  • Diagnostikovaný nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu;
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes);
  • Každý subjekt s anamnézou jakékoli arytmie by měl být před vstupem do studie prodiskutován s Ambit Medical Monitor;
  • Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms);
  • Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně;
  • Srdeční frekvence < 50/min na předvstupním elektrokardiogramu;
  • Nekontrolovaná hypertenze.
• Pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní hepatitida (hepatitida) B nebo C nebo jiné aktivní onemocnění jater.
• Přetrvávající klinicky významná toxicita z předchozí chemoterapie, která je stupněm 2 nebo vyšším podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) National Cancer Institute (CTCAE v3) (viz Kritéria pro zařazení).
• Drogy (nebo zdravotní stavy), u kterých se obecně uznává, že mohou způsobit torsades de pointes (viz Příloha E). Subjekty, které vysadily kteroukoli z těchto medikací, musí mít před první dávkou AC480 vymývací období alespoň 5 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je větší).
• Inhibitory protonové pumpy a antagonisté histaminu H2. Jiné antacida mohou být užívány, ale ne 8 hodin před nebo 4 hodiny po podání AC480. Je nutné vést podrobný záznam o podávání jiných antacid ve vztahu k AC480.
• Zdravotní stav, závažné interkurentní onemocnění nebo jiné polehčující okolnosti, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit cíle studie.
• Pacient je < 3 roky bez dalšího primárního zhoubného nádoru s výjimkou: v případě, že jiný primární zhoubný nádor není v současné době klinicky významný nebo vyžaduje aktivní intervenci, nebo pokud je jiným primárním zhoubným nádorem bazocelulární karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ.
• Současné podávání warfarinu, rifampinu nebo třezalky tečkované, s výjimkou nízkých dávek warfarinu (1 mg po DENNĚ).
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.