Farmakokinetik (PK) undersøgelse af AC480 for recidiverende gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af et recidiverende/progressivt WHO grad 4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarcom) eller WHO grad 3 malignt gliom (anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk blandet gliom) og være kirurgisk kandidat. Recidiv vil blive defineret ud fra de modificerede MacDonald-kriterier eller baseret på histopatologisk bekræftelse af væv opnået via kirurgisk indgreb. Patienter med tidligere lavgradigt gliom er kvalificerede, hvis histologisk vurdering viser transformation til WHO grad III eller IV malignt gliom.
• Større end eller lig med 18 år gammel.
• Karnofsky Performance Status (KPS) større end eller lig med 60 %.
• Patienterne skal have første, andet eller tredje tilbagefald. Tilbagefald defineres som progression efter anden anti-cancerterapi end kirurgi, herunder ikke-kirurgiske behandlinger, der betragtes som standardbehandling for højgradigt gliom, hvis det administreres til patienter med tidligere lavgradigt gliom. Tidligere behandling skal have omfattet ekstern strålebehandling.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende:

  • Hæmatokrit > eller = til 29 %
  • Absolut neutrofiltal (ANC) > eller = til 1.500/ml
  • Blodpladetal > eller = til 125.000/ml
  • Total bilirubin < eller = til 1,5 x ULN
  • ALT og AST < eller lig med 2,5 x ULN
  • INR < 1,5 eller en PT/PTT inden for normale grænser (medmindre på terapeutisk anti-koagulation). Patienter, der får antikoagulationsbehandling med et lavmolekylært heparin, vil få lov til at deltage, men oral warfarin er ikke tilladt undtagen lavdosis warfarin (1 mg pr. DAGLIG).
  • Kreatinin < eller = til 1,5 x ULN
  • Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat og Ca2+ Inden for normal grænse (WNL)
• Et interval på mindst 12 uger fra afslutning af standard, daglig XRT, medmindre et af følgende forekommer: a) nyt område med forbedring på MR-billeddannelse, der er uden for XRT-feltet; b) biopsi påvist tilbagevendende tumor; c) radiografisk tegn på progressiv tumor ved 2 på hinanden følgende scanninger med mindst 4 ugers mellemrum.
• Et interval på mindst 4 uger fra tidligere kemoterapi (undtagen nitrosoureas, som kræver 6 uger), medmindre der er utvetydige tegn på tumorprogression, og patienten er kommet sig over alle forventede toksiciteter fra tidligere behandling.
• Et interval på mindst 4 uger fra eksponering for forsøgsmidler, medmindre der er utvetydige tegn på tumorprogression, og patienterne er kommet sig over alle forventede toksiciteter fra tidligere behandling.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke inklusive HIPAA-sprog i henhold til institutionelle retningslinjer. Dette informerede samtykke skal omfatte sprog, hvorved Ambit skal have adgang til patientens beskyttede helbredsoplysninger. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Hvis de er seksuelt aktive, vil patienterne tage præventionsforanstaltninger under behandlingernes varighed og i 3 måneder efter seponering af AC480.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (følsomhed < eller = til 25 IE HCG/L) inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Mænd og kvinder er ≥ 18 år. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder; eller kvinder i hormonsubstitutionsterapi [HRT] med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau > 35 mIU/ml). Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktiserer afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.
• Patienter, der har fået bevacizumab, er berettigede fire uger efter den sidste dosis af bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner på enzym-inducerende antiepileptika (phenytoin, phenobarbitol, carbamazepin, oxcarbamazepin og primidon).
• Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med målrettede terapier til EGFR og HER2.
• Mere end 3 tidligere episoder med progressiv sygdom.
• WOCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Mænd, der er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode, hvis deres seksuelle partnere er WOCBP i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
• En alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika, hvilket ville svække patientens evne til at modtage protokolbehandling.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Et myokardieinfarkt inden for 12 måneder;
  • Ukontrolleret angina inden for 6 måneder;
  • Kongestiv hjertesvigt NYHA klasse 3 eller 4, eller forsøgspersoner med tidligere kongestiv hjerteinsufficiens NYHA klasse 3 eller 4, medmindre et screeningekkokardiogram (ECHO) udført inden for 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ) dvs. ≥ 45%;
  • Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom;
  • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes);
  • Ethvert emne med en arytmi i anamnesen bør diskuteres med Ambit Medical Monitor før indtræden i undersøgelsen;
  • Forlænget QTc-interval på præ-entry elektrokardiogram (> 450 msek);
  • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokade;
  • Hjertefrekvens < 50/min på elektrokardiogram før indtræden;
  • Ukontrolleret hypertension.
• Human immundefekt virus (HIV) positivitet.
• Aktiv hepatitis (hep) B eller C eller anden aktiv leversygdom.
• Vedvarende klinisk signifikant toksicitet fra tidligere kemoterapi, der er grad 2 eller højere af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) (se Inklusionskriterier).
• Lægemidler (eller medicinske tilstande), der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage torsades de pointes (se bilag E). Forsøgspersoner, der har seponeret nogen af ​​disse medikamenter, skal have en udvaskningsperiode på mindst 5 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er størst) før den første dosis AC480.
• Protonpumpehæmmere og histamin H2-antagonister. Andre antacida midler kan tages, men ikke inden for 8 timer før eller 4 timer efter dosering af AC480. Der skal føres en detaljeret logbog over administration af andre antacida i forhold til AC480.
• Medicinsk tilstand, alvorlig samtidig sygdom eller anden formildende omstændighed, som efter hovedforskerens vurdering kunne bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare eller forstyrre undersøgelsens formål.
• Patienten er < 3 år fri for en anden primær malignitet undtagen: hvis den anden primære malignitet i øjeblikket ikke er klinisk signifikant eller kræver aktiv intervention, eller hvis anden primær malignitet er en basalcellehudkræft eller et cervikalt carcinom in situ.
• Samtidig administration af warfarin, rifampin eller perikon, undtagen lavdosis warfarin (1 mg pr. DAGLIG).
• Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.