Studio di farmacocinetica (PK) di AC480 per glioma ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di glioma maligno ricorrente/progressivo di grado 4 dell'OMS (glioblastoma multiforme o gliosarcoma) o glioma maligno di grado 3 dell'OMS (astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico o glioma anaplastico misto) ed essere candidati alla chirurgia. La recidiva sarà definita sulla base dei criteri MacDonald modificati o sulla base della conferma istopatologica del tessuto ottenuto mediante intervento chirurgico. I pazienti con precedente glioma di basso grado sono eleggibili se la valutazione istologica dimostra la trasformazione in glioma maligno di grado III o IV dell'OMS.
• Maggiore o uguale a 18 anni.
• Karnofsky Performance Status (KPS) maggiore o uguale al 60%.
• I pazienti devono presentarsi in prima, seconda o terza ricaduta. La recidiva è definita come progressione dopo terapia antitumorale diversa dalla chirurgia, comprese le terapie non chirurgiche che sono considerate trattamento standard per il glioma di alto grado se somministrate a pazienti con precedente glioma di basso grado. La terapia precedente deve aver incluso la radioterapia a fasci esterni.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

  • Ematocrito > o = al 29%
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > o = a 1.500/mL
  • Conta piastrinica > o = a 125.000/mL
  • Bilirubina totale < o = a 1,5 x ULN
  • ALT e AST < o uguale a 2,5 x l'ULN
  • INR < 1,5 o un PT/PTT entro i limiti normali (a meno che non sia in terapia anticoagulante). Saranno ammessi a partecipare i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con eparina a basso peso molecolare, tuttavia il warfarin orale non è consentito ad eccezione del warfarin a basso dosaggio (1 mg PO GIORNALMENTE).
  • Creatinina < o = a 1,5 x ULN
  • Na, K+, Mg2+, fosfato e Ca2+ sierici entro il limite normale (WNL)
• Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della XRT giornaliera standard, a meno che non si verifichi una delle seguenti condizioni: a) nuova area di miglioramento dell'imaging MRI che si trova al di fuori del campo XRT; b) tumore recidivante comprovato dalla biopsia; c) evidenza radiografica di tumore progressivo su 2 scansioni consecutive a distanza di almeno 4 settimane.
• Un intervallo di almeno 4 settimane dalla chemioterapia precedente (ad eccezione delle nitrosouree che richiedono 6 settimane) a meno che non vi sia evidenza inequivocabile di progressione del tumore e il paziente si sia ripreso da tutte le tossicità previste dalla terapia precedente.
• Un intervallo di almeno 4 settimane dall'esposizione agli agenti sperimentali, a meno che non vi siano prove inequivocabili di progressione del tumore e i pazienti si siano ripresi da tutte le tossicità previste dalla terapia precedente.
• Consenso informato scritto firmato, incluso il linguaggio HIPAA secondo le linee guida istituzionali. Tale consenso informato deve includere un linguaggio in base al quale Ambit avrà accesso alle informazioni sanitarie protette del paziente. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Se sessualmente attivi, i pazienti prenderanno misure contraccettive per la durata dei trattamenti e per 3 mesi dopo l'interruzione di AC480.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità < o = a 25IU HCG/L) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni. La WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sia in post-menopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi; o donne in terapia ormonale sostitutiva [HRT] con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 35 mIU/mL). Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticano l'astinenza o quando il partner è sterile (es. vasectomia), dovrebbero essere considerato in età fertile.
• I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab sono idonei quattro settimane dopo l'ultima dose di bevacizumab.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (fenitoina, fenobarbitolo, carbamazepina, oxcarbamazepina e primidone).
• Soggetti precedentemente trattati con terapie mirate a EGFR e HER2.
• Più di 3 precedenti episodi di malattia progressiva.
• WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Uomini che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile se i loro partner sessuali sono WOCBP per l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio.
• Un grave disturbo medico non controllato o un'infezione attiva che richiede antibiotici EV, che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

  • Un infarto del miocardio entro 12 mesi;
  • angina incontrollata entro 6 mesi;
  • Insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4, o soggetti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening (ECHO) eseguito entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio non risulti in una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ) cioè ≥ 45%;
  • Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta;
  • Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta);
  • Qualsiasi soggetto con una storia di aritmia dovrebbe essere discusso con l'Ambit Medical Monitor prima dell'ingresso nello studio;
  • Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec);
  • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado;
  • Frequenza cardiaca < 50/minuto all'elettrocardiogramma pre-ingresso;
  • Ipertensione incontrollata.
• Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Epatite attiva (hep) B o C o altra malattia epatica attiva.
• Tossicità clinicamente significativa persistente da precedente chemioterapia di Grado 2 o superiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) del National Cancer Institute (vedere Criteri di inclusione).
• Farmaci (o condizioni mediche) che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta (vedi Appendice E). I soggetti che hanno interrotto uno qualsiasi di questi farmaci devono avere un periodo di wash-out di almeno 5 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia maggiore) prima della prima dose di AC480.
• Inibitori della pompa protonica e antagonisti H2 dell'istamina. Possono essere assunti altri agenti antiacidi, ma non nelle 8 ore precedenti o nelle 4 ore successive alla somministrazione di AC480. Deve essere tenuto un registro dettagliato della somministrazione di altri antiacidi in relazione all'AC480.
• Condizione medica, grave malattia intercorrente o altra circostanza attenuante che, a giudizio del Principal Investigator, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o interferire con gli obiettivi dello studio.
• - Il paziente è < 3 anni libero da un altro tumore maligno primitivo tranne: se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo o richiede un intervento attivo, o se l'altro tumore maligno primario è un carcinoma cutaneo a cellule basali o un carcinoma cervicale in situ.
• Somministrazione concomitante di warfarin, rifampicina o erba di San Giovanni, ad eccezione di warfarin a basso dosaggio (1 mg PO GIORNALMENTE).
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).