Farmakokinetikkstudie (PK) av AC480 for tilbakevendende gliom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av et residiverende/progressivt WHO grad 4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarkom) eller WHO grad 3 malignt gliom (anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk blandet gliom) og være kirurgisk kandidat. Residiv vil bli definert basert på de modifiserte MacDonald-kriteriene eller basert på histopatologisk bekreftelse av vev oppnådd via kirurgisk inngrep. Pasienter med tidligere lavgradig gliom er kvalifisert dersom histologisk vurdering viser transformasjon til WHO grad III eller IV malignt gliom.
• Større enn eller lik 18 år gammel.
• Karnofsky Performance Status (KPS) større enn eller lik 60 %.
• Pasienter må ha første, andre eller tredje tilbakefall. Tilbakefall er definert som progresjon etter annen kreftbehandling enn kirurgi, inkludert ikke-kirurgiske terapier som anses som standardbehandling for høygradig gliom dersom de administreres til pasienter med tidligere lavgradig gliom. Tidligere behandling må ha inkludert ekstern strålebehandling.

• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon som vurderes ved følgende:

  • Hematokrit > eller = til 29 %
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > eller = til 1500/ml
  • Blodplateantall > eller = til 125 000/ml
  • Total bilirubin < eller = til 1,5 x ULN
  • ALT og AST < eller lik 2,5 x ULN
  • INR < 1,5 eller en PT/PTT innenfor normale grenser (med mindre på terapeutisk antikoagulasjon). Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et lavmolekylært heparin vil få delta, men oral warfarin er ikke tillatt bortsett fra lavdose warfarin (1 mg per DAGLIG).
  • Kreatinin < eller = til 1,5 x ULN
  • Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat og Ca2+ innenfor normalgrense (WNL)
• Et intervall på minst 12 uker fra fullføring av standard, daglig XRT, med mindre ett av følgende inntreffer: a) nytt område med forbedring på MR-avbildning som er utenfor XRT-feltet; b) biopsi påvist tilbakevendende svulst; c) radiografisk bevis på progressiv tumor ved 2 påfølgende skanninger med minst 4 ukers mellomrom.
• Et intervall på minst 4 uker fra tidligere kjemoterapi (unntatt nitrosourea som krever 6 uker) med mindre det er utvetydige tegn på tumorprogresjon og pasienten har kommet seg etter all forventet toksisitet fra tidligere behandling.
• Et intervall på minst 4 uker fra eksponering for undersøkelsesmidler, med mindre det er utvetydige bevis på tumorprogresjon og pasientene har kommet seg etter all forventet toksisitet fra tidligere behandling.
• Signert skriftlig informert samtykke inkludert HIPAA-språk i henhold til institusjonelle retningslinjer. Dette informerte samtykket skal inkludere språk der Ambit skal ha tilgang til pasientens beskyttede helseinformasjon. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Hvis de er seksuelt aktive, vil pasienter ta prevensjonstiltak under behandlingene og i 3 måneder etter seponering av AC480.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (sensitivitet < eller = til 25 IE HCG/L) innen 72 timer før start av studiemedikamentadministrasjon. Menn og kvinner er ≥ 18 år. WOCBP inkluderer enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder; eller kvinner på hormonbehandling [HRT] med dokumentert serum follikkelstimulerende hormon [FSH] nivå > 35 mIU/ml). Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet eller som praktiserer avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses å være i fertil alder.
• Pasienter som har fått bevacizumab er kvalifisert fire uker etter siste dose av bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

• Personer på enzyminduserende antiepileptika (fenytoin, fenobarbitol, karbamazepin, okskarbamazepin og primidon).
• Personer som tidligere er behandlet med målrettede terapier mot EGFR og HER2.
• Mer enn 3 tidligere episoder med progressiv sykdom.
• WOCBP som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 3 måneder etter fullføring av studien.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Menn som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode hvis deres seksuelle partnere er WOCBP i hele studieperioden og i minst 3 måneder etter fullføring av studien.
• En alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika, noe som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

  • Et hjerteinfarkt innen 12 måneder;
  • Ukontrollert angina innen 6 måneder;
  • Kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4, eller personer med historie med kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4 tidligere, med mindre et screening-ekkokardiogram (ECHO) utført innen 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ) som er ≥ 45 %;
  • Diagnostisert eller mistenkt lang QT-syndrom;
  • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes);
  • Ethvert emne med en historie med arytmier bør diskuteres med Ambit Medical Monitor før de går inn i studien;
  • Forlenget QTc-intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 450 msek);
  • Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk;
  • Hjertefrekvens < 50 / minutt på elektrokardiogram før inngang;
  • Ukontrollert hypertensjon.
• Human immunsviktvirus (HIV) positivitet.
• Aktiv hepatitt (hep) B eller C eller annen aktiv leversykdom.
• Vedvarende klinisk signifikant toksisitet fra tidligere kjemoterapi som er grad 2 eller høyere av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) (se inklusjonskriterier).
• Legemidler (eller medisinske tilstander) som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake torsades de pointes (se vedlegg E). Pasienter som har avbrutt noen av disse medisinene må ha en utvaskingsperiode på minst 5 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er størst) før den første dosen av AC480.
• Protonpumpehemmere og histamin H2-antagonister. Andre syrenøytraliserende midler kan tas, men ikke innen 8 timer før eller 4 timer etter dosering av AC480. En detaljert loggregistrering av administrering av andre antacida i forhold til AC480 skal føres.
• Medisinsk tilstand, alvorlig sammenfallende sykdom eller andre formildende omstendigheter som, etter hovedetterforskerens vurdering, kan sette forsøkspersonens sikkerhet i fare eller forstyrre målene for studien.
• Pasienten er < 3 år fri for en annen primær malignitet bortsett fra: hvis den andre primære maligniteten for øyeblikket ikke er klinisk signifikant eller krever aktiv intervensjon, eller hvis annen primær malignitet er en basalcellehudkreft eller et cervical carcinoma in situ.
• Samtidig administrering av warfarin, rifampin eller johannesurt, bortsett fra lavdose warfarin (1 mg per DAGLIG).
• Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smittsom) sykdom.