Farmakokinetik (PK) Studie av AC480 för återkommande gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av ett återkommande/progressivt WHO grad 4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarkom) eller WHO grad 3 malignt gliom (anaplastiskt astrocytom, anaplastiskt oligodendrogliom eller anaplastiskt blandat gliom) och vara kirurgisk kandidat. Återfall kommer att definieras baserat på de modifierade MacDonald-kriterierna eller baserat på histopatologisk bekräftelse av vävnad som erhållits via kirurgiskt ingrepp. Patienter med tidigare låggradigt gliom är berättigade om histologisk bedömning visar transformation till WHO grad III eller IV malignt gliom.
• Större än eller lika med 18 år gammal.
• Karnofsky Performance Status (KPS) större än eller lika med 60 %.
• Patienterna måste ha ett första, andra eller tredje skov. Återfall definieras som progression efter annan anticancerterapi än kirurgi, inklusive icke-kirurgiska behandlingar som anses vara standardbehandling för höggradigt gliom om de ges till patienter med tidigare låggradigt gliom. Tidigare behandling måste ha inkluderat extern strålbehandling.

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande:

  • Hematokrit > eller = till 29 %
  • Absolut neutrofilantal (ANC) > eller = till 1 500/ml
  • Trombocytantal > eller = till 125 000/ml
  • Totalt bilirubin < eller = till 1,5 x ULN
  • ALT och AST < eller lika med 2,5 x ULN
  • INR < 1,5 eller en PT/PTT inom normala gränser (såvida inte på terapeutisk antikoagulation). Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett lågmolekylärt heparin kommer att tillåtas delta, men oralt warfarin är inte tillåtet förutom lågdos warfarin (1 mg per DAGLIG).
  • Kreatinin < eller = till 1,5 x ULN
  • Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat och Ca2+ inom normalgräns (WNL)
• Ett intervall på minst 12 veckor från slutförandet av standard, daglig XRT, såvida inte något av följande inträffar: a) nytt område av förbättring på MRT-avbildning som ligger utanför XRT-fältet; b) biopsi bevisad återkommande tumör; c) röntgenbevis på progressiv tumör vid 2 på varandra följande skanningar med minst 4 veckors mellanrum.
• Ett intervall på minst 4 veckor från tidigare kemoterapi (förutom nitrosoureas som kräver 6 veckor) såvida det inte finns otvetydiga tecken på tumörprogression och patienten har återhämtat sig från alla förväntade toxiciteter från tidigare behandling.
• Ett intervall på minst 4 veckor från exponering för prövningsmedel, såvida det inte finns otvetydiga bevis för tumörprogression och patienterna har återhämtat sig från alla förväntade toxiciteter från tidigare behandling.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke inklusive HIPAA-språk enligt institutionella riktlinjer. Detta informerade samtycke ska innehålla ett språk där Ambit ska ha tillgång till patientens skyddade hälsoinformation. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer.
• Om de är sexuellt aktiva kommer patienterna att vidta preventivmedel under behandlingarnas varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling med AC480.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (känslighet < eller = för 25IU HCG/L) inom 72 timmar innan studieläkemedlets administrering påbörjas. Hanar och kvinnor är ≥ 18 år. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 12 månader i följd; eller kvinnor som fått hormonersättningsterapi [HRT] med dokumenterad serumfollikelstimulerande hormon [FSH] nivå > 35 mIU/ml). Även kvinnor som använder orala, implanterade eller injicerbara preventivmedelshormoner eller mekaniska produkter såsom en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet eller som utövar abstinens eller där partnern är steril (t.ex. vasektomi), bör anses vara i fertil ålder.
• Patienter som har fått bevacizumab är berättigade fyra veckor efter den sista dosen av bevacizumab.

Exklusions kriterier:

• Patienter på enzyminducerande antiepileptika (fenytoin, fenobarbitol, karbamazepin, oxkarbamazepin och primidon).
• Patienter som tidigare behandlats med riktade terapier mot EGFR och HER2.
• Mer än 3 tidigare episoder av progressiv sjukdom.
• WOCBP som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel metod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 3 månader efter avslutad studie.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Män som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod om deras sexpartner är WOCBP under hela studieperioden och i minst 3 månader efter avslutad studie.
• En allvarlig okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som kräver IV-antibiotika, vilket skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.

• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

  • En hjärtinfarkt inom 12 månader;
  • Okontrollerad angina inom 6 månader;
  • Kongestiv hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4, eller försökspersoner med tidigare kronisk hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4, såvida inte ett screeningekokardiogram (ECHO) utfört inom 3 månader före studiestart resulterar i en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ) det är ≥ 45 %;
  • Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom;
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes);
  • Varje ämne med arytmi i anamnesen bör diskuteras med Ambit Medical Monitor innan studien påbörjas;
  • Förlängt QTc-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 450 msek);
  • Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock;
  • Hjärtfrekvens < 50/min på elektrokardiogram före inträde;
  • Okontrollerad hypertoni.
• Human immunbristvirus (HIV) positivitet.
• Aktiv hepatit (hep) B eller C eller annan aktiv leversjukdom.
• Ihållande kliniskt signifikant toxicitet från tidigare kemoterapi som är grad 2 eller högre enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) (se Inklusionskriterier).
• Läkemedel (eller medicinska tillstånd) som är allmänt accepterade har en risk att orsaka torsades de pointes (se bilaga E). Försökspersoner som har avbrutit någon av dessa mediciner måste ha en uttvättningsperiod på minst 5 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är störst) före den första dosen av AC480.
• Protonpumpshämmare och histamin H2-antagonister. Andra antacida medel kan tas, men inte inom 8 timmar före eller 4 timmar efter dosering av AC480. En detaljerad loggregistrering av administrering av andra antacida i förhållande till AC480 måste föras.
• Medicinskt tillstånd, allvarlig interkurrent sjukdom eller annan förmildrande omständighet som, enligt huvudutredarens bedömning, skulle kunna äventyra patientsäkerheten eller störa studiens syften.
• Patienten är < 3 år fri från annan primär malignitet förutom: om den andra primära maligniteten för närvarande inte är kliniskt signifikant eller kräver aktiv intervention, eller om annan primär malignitet är hudcancer i basalcell eller livmoderhalscancer in situ.
• Samtidig administrering av warfarin, rifampin eller johannesört, förutom lågdos warfarin (1 mg per DAGLIG).
• Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).