AC480治疗复发性胶质瘤的药代动力学（PK）研究

纳入标准：

• 患者必须经组织学确诊为复发性/进展性 WHO 4 级恶性神经胶质瘤（多形性胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤）或 WHO 3 级恶性神经胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性混合神经胶质瘤），并且是手术候选者。 复发将根据修改后的 MacDonald 标准或根据通过手术干预获得的组织的组织病理学确认来定义。 如果组织学评估表明转化为 WHO III 级或 IV 级恶性神经胶质瘤，则既往患有低级别神经胶质瘤的患者符合条件。
• 大于或等于 18 岁。
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) 大于或等于 60%。
• 患者必须在第一次、第二次或第三次复发时就诊。 复发定义为手术以外的抗癌治疗后进展，包括非手术治疗，如果对先前患有低级别神经胶质瘤的患者进行治疗，这些非手术治疗被认为是高级别神经胶质瘤的标准治疗方法。 先前的治疗必须包括外照射放疗。

• 足够的骨髓、肝和肾功能通过以下评估：

  • 血细胞比容 > 或 = 至 29%
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 或 = 1,500/mL
  • 血小板计数 > 或 = 125,000/mL
  • 总胆红素 < 或 = 至 1.5 x ULN
  • ALT 和 AST < 或等于 ULN 的 2.5 倍
  • INR < 1.5 或 PT/PTT 在正常范围内（除非进行抗凝治疗）。 接受低分子肝素抗凝治疗的患者将被允许参加，但不允许口服华法林，低剂量华法林（每日 1mg po）除外。
  • 肌酐 < 或 = 至 1.5 x ULN
  • 血清 Na、K+、Mg2+、磷酸盐和 Ca2+ 在正常范围内 (WNL)
• 从完成标准的每日 XRT 后至少间隔 12 周，除非发生以下情况之一： a) XRT 视野外的 MRI 成像新增强区域； b) 活检证实肿瘤复发； c) 至少相隔 4 周的 2 次连续扫描显示进行性肿瘤的影像学证据。
• 与之前的化疗间隔至少 4 周（亚硝基脲除外，需要 6 周），除非有明确的肿瘤进展证据并且患者已从之前治疗的所有预期毒性中恢复过来。
• 从接触研究药物开始至少间隔 4 周，除非有明确的肿瘤进展证据并且患者已从先前治疗的所有预期毒性中恢复过来。
• 根据机构指南签署书面知情同意书，包括 HIPAA 语言。 该知情同意书应包括 Ambit 有权访问患者受保护健康信息的语言。 在任何研究特定程序之前，必须获得签署的知情同意书。
• 如果性活跃，患者将在治疗期间和停用 AC480 后的 3 个月内采取避孕措施。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物给药前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（灵敏度 < 或 = 25IU HCG/L）。 年龄≥18 岁的男性和女性。 WOCBP 包括任何经历过月经初潮且未成功手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经（定义为连续闭经 > 12 个月；或接受激素替代疗法 [HRT] 的女性）的女性记录的血清促卵泡激素 [FSH] 水平 > 35 mIU/mL）。 即使是使用口服、植入或注射避孕激素或机械产品如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂）来预防怀孕或实行禁欲或伴侣不育（例如输精管结扎术）的女性，也应被认为具有生育潜力。
• 接受贝伐单抗治疗的患者在最后一次贝伐单抗给药后 4 周符合条件。

排除标准：

• 使用酶诱导抗癫痫药物（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、奥卡马西平和扑米酮）的受试者。
• 先前接受过针对 EGFR 和 HER2 的靶向治疗的受试者。
• 超过 3 次先前的进行性疾病发作。
• 不愿或不能在整个研究期间和研究完成后至少 3 个月内使用可接受的方法避免怀孕的 WOCBP。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 如果他们的性伴侣在整个研究期间和完成研究后至少 3 个月都是 WOCBP，则不愿意或不能使用可接受的节育方法的男性。
• 需要静脉注射抗生素的严重不受控制的疾病或活动性感染，这会损害受试者接受方案治疗的能力。

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

  • 12个月内发生心肌梗塞；
  • 6 个月内不受控制的心绞痛；
  • 充血性心力衰竭 NYHA 3 级或 4 级，或过去有 NYHA 3 级或 4 级充血性心力衰竭病史的受试者，除非在进入研究前 3 个月内进行的筛查超声心动图 (ECHO) 结果为左心室射血分数 (LVEF) ) 即 ≥ 45%；
  • 确诊或疑似长 QT 综合征；
  • 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）；
  • 任何有任何心律失常病史的受试者在进入研究之前都应与 Ambit Medical Monitor 讨论；
  • 进入前心电图 QTc 间期延长（> 450 毫秒）；
  • 任何二度或三度心脏传导阻滞病史；
  • 入院前心电图心率<50/分钟；
  • 不受控制的高血压。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
• 活动性乙型或丙型肝炎或其他活动性肝病。
• 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE v3) 的 2 级或更高级别的先前化疗的持续临床显着毒性（参见纳入标准）。
• 普遍认为有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物（或医疗条件）（见附录 E）。 已停用任何这些药物的受试者在首次服用 AC480 之前必须有至少 5 天或 5 个药物半衰期（以较大者为准）的洗脱期。
• 质子泵抑制剂和组胺 H2 拮抗剂。 可以服用其他抗酸剂，但不能在服用 AC480 前 8 小时或服用后 4 小时内服用。 必须保留与 AC480 相关的其他抗酸剂的详细日志记录。
• 主要研究者判断可能危及受试者安全或干扰研究目标的医疗状况、严重并发疾病或其他情有可原的情况。
• 患者 < 3 年内没有其他原发性恶性肿瘤，除非：如果其他原发性恶性肿瘤目前没有临床意义或需要积极干预，或者如果其他原发性恶性肿瘤是基底细胞皮肤癌或原位宫颈癌。
• 同时服用华法林、利福平或圣约翰草，低剂量华法林除外（每天口服 1 毫克）。
• 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留（非自愿监禁）的囚犯或对象。