Pharmakokinetische (PK)-Studie von AC480 bei rezidivierendem Gliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden/progressiven malignen Glioms des WHO-Grades 4 (Glioblastoma multiforme oder Gliosarkom) oder eines malignen Glioms des WHO-Grades 3 (anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom oder anaplastisches gemischtes Gliom) haben und für eine Operation in Frage kommen. Das Wiederauftreten wird anhand der modifizierten MacDonald-Kriterien oder anhand der histopathologischen Bestätigung des durch einen chirurgischen Eingriff gewonnenen Gewebes definiert. Patienten mit früheren niedriggradigen Gliomen sind teilnahmeberechtigt, wenn die histologische Untersuchung eine Transformation in ein malignes Gliom des WHO-Grades III oder IV zeigt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) größer oder gleich 60 %.
• Bei den Patienten muss es sich um einen ersten, zweiten oder dritten Rückfall handeln. Ein Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach einer anderen Krebstherapie als einer Operation, einschließlich nicht-chirurgischer Therapien, die als Standardbehandlung für hochgradige Gliome gelten, wenn sie Patienten mit zuvor niedriggradigen Gliomen verabreicht werden. Die vorherige Therapie muss eine externe Strahlentherapie umfasst haben.

• Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, wie folgt beurteilt:

  • Hämatokrit > oder = bis 29 %
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = bis 1.500/ml
  • Thrombozytenzahl > oder = bis 125.000/ml
  • Gesamtbilirubin < oder = bis 1,5 x ULN
  • ALT und AST < oder gleich dem 2,5-fachen des ULN
  • INR < 1,5 oder ein PT/PTT innerhalb normaler Grenzen (außer unter therapeutischer Antikoagulation). Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, dürfen teilnehmen. Orales Warfarin ist jedoch nicht zulässig, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Warfarin (1 mg p.o. TÄGLICH).
  • Kreatinin < oder = bis 1,5 x ULN
  • Serum Na, K+, Mg2+, Phosphat und Ca2+ innerhalb der normalen Grenze (WNL)
• Ein Intervall von mindestens 12 Wochen nach Abschluss der standardmäßigen täglichen XRT, es sei denn, eines der folgenden Ereignisse tritt ein: a) ein neuer Bereich mit Verbesserungen in der MRT-Bildgebung, der außerhalb des XRT-Bereichs liegt; b) durch Biopsie nachgewiesener rezidivierender Tumor; c) radiologischer Nachweis eines fortschreitenden Tumors bei 2 aufeinanderfolgenden Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen.
• Ein Abstand von mindestens 4 Wochen nach der vorherigen Chemotherapie (mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen, die 6 Wochen erfordern), es sei denn, es liegen eindeutige Hinweise auf eine Tumorprogression vor und der Patient hat sich von allen erwarteten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt.
• Ein Zeitraum von mindestens 4 Wochen ab der Exposition gegenüber Prüfpräparaten, es sei denn, es liegen eindeutige Hinweise auf eine Tumorprogression vor und der Patient hat sich von allen erwarteten Toxizitäten einer vorherigen Therapie erholt.
• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung einschließlich HIPAA-Sprache gemäß den institutionellen Richtlinien. Diese Einverständniserklärung muss eine Formulierung enthalten, nach der Ambit Zugang zu den geschützten Gesundheitsinformationen des Patienten erhält. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Wenn die Patienten sexuell aktiv sind, werden sie für die Dauer der Behandlungen und für 3 Monate nach Absetzen von AC480 empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Empfindlichkeit < oder = auf 25 IE HCG/L) vorliegen. Männer und Frauen im Alter ≥ 18 Jahre. Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder die sich nicht in der Postmenopause befinden (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate; oder Frauen, die eine Hormonersatztherapie [HRT] erhalten). dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml). Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, Abstinenz praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollten dies tun als gebärfähig gelten.
• Patienten, die Bevacizumab erhalten haben, sind vier Wochen nach der letzten Bevacizumab-Dosis teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die enzyminduzierende Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbitol, Carbamazepin, Oxcarbamazepin und Primidon) einnehmen.
• Probanden, die zuvor mit gezielten Therapien gegen EGFR und HER2 behandelt wurden.
• Mehr als 3 vorangegangene Episoden fortschreitender Erkrankung.
• WOCBP, die während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht bereit oder in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Männer, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, wenn ihre Sexualpartner während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie WOCBP sind.
• Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert und die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde.

• Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Ein Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten;
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten;
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3 oder 4 oder Probanden mit früherer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3 oder 4, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm (ECHO), das innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wurde, führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). ), also ≥ 45 %;
  • Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom;
  • Jede Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes);
  • Jeder Proband, bei dem in der Vergangenheit Arrhythmien aufgetreten sind, sollte vor Beginn der Studie mit dem Ambit Medical Monitor besprochen werden.
  • Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme (> 450 ms);
  • Jegliche Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades;
  • Herzfrequenz < 50/Minute im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme;
  • Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive Hepatitis (Hep) B oder C oder eine andere aktive Lebererkrankung.
• Anhaltende klinisch signifikante Toxizität aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) des National Cancer Institute Grad 2 oder höher ist (siehe Einschlusskriterien).
• Medikamente (oder Erkrankungen), bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie Torsades de pointes verursachen können (siehe Anhang E). Personen, die eines dieser Medikamente abgesetzt haben, müssen vor der ersten Dosis von AC480 eine Auswaschphase von mindestens 5 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert länger ist) haben.
• Protonenpumpenhemmer und Histamin-H2-Antagonisten. Andere Antazida können eingenommen werden, jedoch nicht innerhalb von 8 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Gabe von AC480. Es muss ein detailliertes Protokoll über die Verabreichung anderer Antazida im Zusammenhang mit AC480 geführt werden.
• Gesundheitszustand, schwere zwischenzeitliche Erkrankung oder andere mildernde Umstände, die nach Einschätzung des Hauptprüfers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Ziele der Studie beeinträchtigen könnten.
• Der Patient ist seit < 3 Jahren frei von einem anderen primären Malignom, außer: wenn das andere primäre Malignom derzeit klinisch nicht signifikant ist oder keine aktive Intervention erfordert, oder wenn es sich bei dem anderen primären Malignom um einen Basalzell-Hautkrebs oder ein Zervixkarzinom in situ handelt.
• Gleichzeitige Verabreichung von Warfarin, Rifampin oder Johanniskraut, außer niedrig dosiertem Warfarin (1 mg p.o. TÄGLICH).
• Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden.