Estudio de farmacocinética (PK) de AC480 para el glioma recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de glioma maligno de grado 4 de la OMS recurrente/progresivo (glioblastoma multiforme o gliosarcoma) o glioma maligno de grado 3 de la OMS (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico o glioma mixto anaplásico) y ser candidatos para cirugía. La recurrencia se definirá según los criterios modificados de MacDonald o según la confirmación histopatológica del tejido obtenido mediante intervención quirúrgica. Los pacientes con glioma de bajo grado previo son elegibles si la evaluación histológica demuestra transformación a glioma maligno de grado III o IV de la OMS.
• Mayor o igual a 18 años.
• Karnofsky Performance Status (KPS) mayor o igual al 60%.
• Los pacientes deben presentarse en primera, segunda o tercera recaída. La recaída se define como la progresión después de una terapia contra el cáncer distinta de la cirugía, incluidas las terapias no quirúrgicas que se consideran tratamiento estándar para el glioma de alto grado si se administran a pacientes con glioma de bajo grado previo. La terapia previa debe haber incluido radioterapia de haz externo.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente:

  • Hematocrito > o = al 29%
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > o = a 1500/mL
  • Recuento de plaquetas > o = a 125 000/mL
  • Bilirrubina total < o = a 1,5 x LSN
  • ALT y AST < o igual a 2,5 x LSN
  • INR < 1,5 o un PT/PTT dentro de los límites normales (a menos que esté bajo anticoagulación terapéutica). Se permitirá la participación de pacientes que reciban tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no se permite la administración de warfarina oral, excepto en dosis bajas de warfarina (1 mg po DIARIO).
  • Creatinina < o = a 1,5 x LSN
  • Suero Na, K+, Mg2+, Fosfato y Ca2+ Dentro del Límite Normal (WNL)
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la XRT diaria estándar, a menos que ocurra una de las siguientes situaciones: a) nueva área de realce en las imágenes de resonancia magnética que está fuera del campo XRT; b) tumor recurrente comprobado por biopsia; c) evidencia radiográfica de tumor progresivo en 2 exploraciones consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia.
• Un intervalo de al menos 4 semanas desde la quimioterapia previa (excepto nitrosoureas que requieren 6 semanas) a menos que haya evidencia inequívoca de progresión del tumor y el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades anticipadas de la terapia previa.
• Un intervalo de al menos 4 semanas desde la exposición a los agentes en investigación, a menos que haya evidencia inequívoca de progresión del tumor y que los pacientes se hayan recuperado de todas las toxicidades anticipadas de la terapia previa.
• Consentimiento informado por escrito firmado que incluye lenguaje HIPAA de acuerdo con las pautas institucionales. Este consentimiento informado incluirá un lenguaje mediante el cual Ambit tendrá acceso a la información de salud protegida del paciente. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Si son sexualmente activas, las pacientes tomarán medidas anticonceptivas durante la duración de los tratamientos y durante los 3 meses posteriores a la interrupción de AC480.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad < o = a 25 UI de HCG/L) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos; o mujeres en terapia de reemplazo hormonal [TRH] con nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo [FSH] > 35 mIU/mL). Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo o practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. ej., vasectomía), deben ser considerada en edad fértil.
• Los pacientes que hayan recibido bevacizumab son elegibles cuatro semanas después de la última dosis de bevacizumab.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que toman fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (fenitoína, fenobarbitol, carbamazepina, oxcarbamazepina y primidona).
• Sujetos tratados previamente con terapias dirigidas a EGFR y HER2.
• Más de 3 episodios previos de enfermedad progresiva.
• WOCBP que no desean o no pueden usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Hombres que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable si sus parejas sexuales son WOCBP durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio.
• Un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que requiera antibióticos por vía intravenosa, lo que afectaría la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

  • Un infarto de miocardio dentro de los 12 meses;
  • Angina no controlada dentro de los 6 meses;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase 3 o 4, o sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase 3 o 4 en el pasado, a menos que un ecocardiograma de detección (ECHO) realizado dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio dé como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). ) que es ≥ 45%;
  • Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado;
  • Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes);
  • Cualquier sujeto con antecedentes de arritmia debe ser discutido con Ambit Medical Monitor antes de ingresar al estudio;
  • Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 ms);
  • Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado;
  • Frecuencia cardíaca < 50/minuto en el electrocardiograma previo al ingreso;
  • Hipertensión no controlada.
• Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hepatitis (hep) B o C activa u otra enfermedad hepática activa.
• Toxicidad clínicamente significativa persistente de quimioterapia previa de Grado 2 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE v3) (consulte los Criterios de inclusión).
• Medicamentos (o condiciones médicas) que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar torsades de pointes (consulte el Apéndice E). Los sujetos que hayan interrumpido cualquiera de estos medicamentos deben tener un período de lavado de al menos 5 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea mayor) antes de la primera dosis de AC480.
• Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de la histamina H2. Se pueden tomar otros agentes antiácidos, pero no dentro de las 8 horas anteriores o 4 horas después de la dosificación de AC480. Se debe llevar un registro detallado de la administración de otros antiácidos en relación con AC480.
• Condición médica, enfermedad grave intercurrente u otra circunstancia atenuante que, a juicio del Investigador Principal, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o interferir con los objetivos del estudio.
• El paciente está < 3 años libre de otra malignidad primaria excepto: si la otra malignidad primaria no es actualmente clínicamente significativa o requiere una intervención activa, o si otra malignidad primaria es un cáncer de piel de células basales o un carcinoma de cuello uterino in situ.
• Administración concomitante de warfarina, rifampicina o hierba de San Juan, excepto para dosis bajas de warfarina (1 mg po DIARIO).
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, infecciosa).