Az AC480 farmakokinetikai (PK) vizsgálata visszatérő gliomára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük egy recidiváló/progresszív WHO 4-es fokozatú rosszindulatú gliomával (glioblastoma multiforme vagy gliosarcoma) vagy WHO 3-as fokozatú rosszindulatú gliomával (anaplasztikus asztrocitóma, anaplasztikus oligodendroglioma vagy anaplasztikus vegyes glioma), és műtéti jelölteknek kell lenniük. A kiújulást a módosított MacDonald-kritériumok vagy a szövet sebészeti beavatkozással nyert hisztopatológiai megerősítése alapján határozzák meg. Azok a betegek, akik korábban alacsony fokú gliomában szenvedtek, akkor jogosultak, ha a szövettani vizsgálat kimutatja a WHO III. vagy IV. fokozatú malignus gliomává való átalakulást.
• 18 éves vagy annál nagyobb.
• Karnofsky Performance Status (KPS) 60% vagy annál nagyobb.
• A betegeknek első, második vagy harmadik relapszusban kell megjelenniük. Relapszusnak minősül a műtéttől eltérő rákellenes kezelést követő progresszió, beleértve azokat a nem sebészeti terápiákat is, amelyek a magas fokú glióma standard kezelésének minősülnek, ha korábban alacsony fokú gliomában szenvedő betegeknek adják. A korábbi kezelésnek tartalmaznia kellett a külső sugárkezelést.

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következők szerint:

  • Hematokrit > vagy = 29%
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > vagy = 1500/ml
  • Thrombocytaszám > vagy = 125 000/ml-re
  • Összes bilirubin < vagy = 1,5 x ULN
  • ALT és AST < vagy egyenlő az ULN 2,5-szerese
  • INR < 1,5 vagy PT/PTT a normál határokon belül (kivéve, ha terápiás véralvadásgátlót alkalmaznak). A kis molekulatömegű heparinnal végzett véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek részt vehetnek a részvételen, azonban az orális warfarin nem engedélyezett, kivéve az alacsony dózisú warfarint (1 mg per NAPI).
  • Kreatinin < vagy = 1,5 x ULN
  • Szérum Na, K+, Mg2+, foszfát és Ca2+ normál határon belül (WNL)
• Legalább 12 hetes intervallum a standard, napi XRT befejezése után, kivéve, ha az alábbiak valamelyike ​​következik be: a) az MRI képalkotáson az XRT-mezőn kívül eső új fejlesztési terület; b) biopsziával igazolt visszatérő daganat; c) a progresszív daganat röntgenfelvétele 2 egymást követő, legalább 4 hetes eltéréssel végzett vizsgálaton.
• Legalább 4 hetes intervallum az előző kemoterápia után (kivéve a nitrozoureát, amely 6 hétig tart), kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van a tumor progressziójára, és a beteg felépült a korábbi kezelés során várható összes toxicitásból.
• Legalább 4 hetes intervallum a vizsgálati szerekkel való érintkezés után, kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van a tumor progressziójára, és a betegek felépültek a korábbi kezelés során várható összes toxicitásból.
• Aláírt írásos beleegyezés, beleértve a HIPAA nyelvet az intézményi irányelveknek megfelelően. Ennek a tájékoztatáson alapuló beleegyezésnek tartalmaznia kell a nyelvet, amelyen keresztül az Ambit hozzáfér a beteg védett egészségügyi információihoz. Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni.
• Ha szexuálisan aktív, a betegek fogamzásgátlást fognak alkalmazni a kezelések időtartama alatt és az AC480 abbahagyását követő 3 hónapig.
• A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív terhességi szérum- vagy vizeletvizsgálatot kell végezni (érzékenység < vagy = 25 NE HCG/L-re) a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 72 órán belül. Férfiak és nők életkora ≥ 18 év. A WOCBP magában foglal minden olyan nőt, akinél menarche volt, és nem estek át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nincsenek posztmenopauzában (definíció szerint több mint 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoea; vagy hormonpótló terápiában [HRT] szenvedő nők dokumentált szérum follikulus-stimuláló hormon [FSH] szint > 35 mIU/ml). Még azoknak a nőknek is, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikai termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, vagy akik absztinenciát gyakorolnak, vagy akiknél a partner steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni.
• A bevacizumabot kapó betegek a bevacizumab utolsó adagja után négy héttel jogosultak.

Kizárási kritériumok:

• Enzim-indukáló antiepileptikumokat szedő alanyok (fenitoin, fenobarbit, karbamazepin, oxkarbamazepin és primidon).
• Korábban célzott EGFR- és HER2-terápiával kezelt alanyok.
• Több mint 3 korábbi progresszív betegség epizódja.
• WOCBP-k, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható módszert alkalmazni a terhesség elkerülésére a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat befejezése után legalább 3 hónapig.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Férfiak, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni, ha szexuális partnerük WOCBP a vizsgálat teljes időtartama alatt, és a vizsgálat befejezése után legalább 3 hónapig.
• Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel, ami rontaná az alany azon képességét, hogy protokollterápiában részesüljön.

• Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  • Szívinfarktus 12 hónapon belül;
  • kontrollálatlan angina 6 hónapon belül;
  • Pangásos szívelégtelenség, NYHA 3. vagy 4. osztály, vagy olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében NYHA 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség szerepelt, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül végzett szűrő-echokardiogram (ECHO) bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) eredményez. ), azaz ≥ 45%;
  • Diagnosztizált vagy feltételezett hosszú QT-szindróma;
  • Bármilyen klinikailag jelentős kamrai aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes);
  • Minden olyan alanyt, akinek a kórelőzményében bármilyen szívritmuszavar szerepel, meg kell beszélni az Ambit Medical Monitorral a vizsgálatba való belépés előtt;
  • Megnyúlt QTc-intervallum a belépés előtti elektrokardiogramon (> 450 msec);
  • Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében;
  • Pulzusszám < 50 / perc a belépés előtti elektrokardiogramon;
  • Nem kontrollált magas vérnyomás.
• Humán immunhiány vírus (HIV) pozitivitás.
• Aktív hepatitis (hep) B vagy C vagy más aktív májbetegség.
• Folyamatos klinikailag jelentős toxicitás korábbi kemoterápiából, amely 2. fokozatú vagy magasabb a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) szerint (lásd a Bevonási kritériumokat).
• Olyan gyógyszerek (vagy egészségügyi állapotok), amelyekről általánosan elfogadott a torsades de pointes kialakulásának kockázata (lásd az E mellékletet). Azon alanyoknál, akik abbahagyták a fenti gyógyszerek bármelyikét, legalább 5 napos kiürülési periódusnak vagy 5 felezési időnek kell lennie a gyógyszerből (amelyik nagyobb) az AC480 első adagja előtt.
• Protonpumpa-gátlók és hisztamin H2 antagonisták. Más antacid szerek is bevehetők, de nem 8 órával az AC480 beadása előtt vagy 4 órával azután. Részletes naplót kell vezetni az AC480-hoz kapcsolódó egyéb antacidok beadásáról.
• Egészségi állapot, súlyos egyidejű betegség vagy egyéb enyhítő körülmény, amely a kutatóvezető megítélése szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy megzavarhatja a vizsgálat céljait.
• A beteg 3 évnél fiatalabb más primer rosszindulatú daganattól mentes, kivéve: ha a másik elsődleges rosszindulatú daganat jelenleg nem klinikailag jelentős vagy aktív beavatkozást igényel, vagy ha más elsődleges rosszindulatú daganat bazálissejtes bőrrák vagy in situ méhnyakrák.
• Warfarin, rifampin vagy orbáncfű egyidejű alkalmazása, kivéve az alacsony dózisú warfarint (NAPTA 1 mg).
• Fogvatartottak vagy alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (például fertőző) betegség kezelése miatt kényszerül fogva tartanak (akaratlanul bebörtönöznek).