Effets pléiotropes de l'atorvastatine chez les patients à haut risque cardiovasculaire

Au total, nous recruterons 72 patients à haut risque cardiovasculaire, tels que des patients atteints de cardiomyopathie ischémique (insuffisance cardiaque ischémique), de maladie coronarienne et/ou de patients subissant un pontage coronarien électif (CABG), un remplacement valvulaire ou une chirurgie aortique. L'ensemble de l'étude sera divisé en 2 bras cliniques distincts :

BRAS A

Dans ce bras, des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ischémique (NYHA II-III) seront recrutés. Dans une conception croisée en double aveugle, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque (n = 30) n'ayant jamais reçu de traitement par statines seront randomisés pour recevoir de l'atorvastatine 10 mg/jour (n = 15) ou 40 mg/jour (n = 15) pendant 4 semaines. Au bout de 4 semaines, une période de sevrage de 2 semaines suivra, puis tous les patients changeront de dose d'atorvastatine (par exemple, tous les patients qui étaient sous atorvastatine 10 mg/jour passeront à 40 mg/jour et vice versa).

Au départ et à la fin de la période de 4 semaines, les patients subiront

• prise de sang
• évaluation de la vasodilatation dépendante et indépendante de l'endothélium et
• étude des propriétés élastiques vasculaires (voir ci-dessous pour les méthodes).

BRAS B

Dans ce bras, seront recrutés des patients subissant une chirurgie cardiaque (PAC, remplacement valvulaire ou chirurgie aortique) qui ne sont pas sous traitement par statines (n=42). Les patients seront randomisés en double aveugle pour recevoir de l'atorvastatine 40 mg/jour ou un placebo pendant 3 jours avant la chirurgie.

Au départ et le jour de la chirurgie, les patients subiront

• prise de sang et
• évaluation de la vasodilatation dépendante et indépendante de l'endothélium (voir ci-dessous pour les méthodes) tandis que
• pendant la chirurgie, des échantillons de tissus (greffes, segments de myocarde et de tissu adipeux) seront obtenus qui seront utilisés pour des études ex-vivo (voir ci-dessous).

Formulaire de consentement

Chaque patient participant à l'étude clinique donnera un formulaire de consentement écrit et sera informé en détail des objectifs de l'étude par les chercheurs. Au cours du processus de recrutement, tous les participants rempliront un questionnaire avec des données démographiques et cliniques. Toutes les informations fournies par les participants seront hautement classifiées. Tous les participants donneront leur consentement écrit pour les mesures biochimiques programmées et les études vasculaires, comme indiqué dans la conception de l'étude. Spécifiquement pour les patients subissant une chirurgie cardiaque (bras B), un formulaire de consentement supplémentaire sera rempli qui permettra le prélèvement de greffons, de myocarde et de segments de tissu adipeux pendant la chirurgie cardiaque.

Méthodes

Vasodilatation dépendante de l'endothélium et indépendante : la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD) de l'artère brachiale sera mesurée comme une lecture quantitative de la fonction endothéliale du vaisseau conduit par le NO, comme nous l'avons fait dans plusieurs études précédentes et conformément aux directives internationales Les réponses dépendantes de l'endothélium (flux hyperémique après occlusion du brassard) et indépendantes de l'endothélium (GTN) de l'artère brachiale seront mesurées à l'aide d'une imagerie ultrasonore à haute résolution avec des mesures automatisées du diamètre des vaisseaux (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa). La dilatation induite par la fièvre aphteuse et la GTN sera mesurée en tant que changements absolus et proportionnels du diamètre artériel. Les données de reproductibilité de notre laboratoire montrent un coefficient de variation pour les mesures inter-études de <10 %, comparable à d'autres rapports.

Rigidité artérielle : les mesures de la rigidité artérielle centrale sont des prédicteurs indépendants des résultats cardiovasculaires dans de grandes études prospectives et sont inversement corrélées aux mesures de la fonction endothéliale. La tonométrie artérielle est une méthode simple et reproductible pour mesurer, de manière non invasive, la rigidité artérielle. Nous avons déjà établi des mesures de la rigidité aortique centrale - indice d'augmentation et vitesse de l'onde de pouls aortique - en utilisant le système Sphygmocor pour la tonométrie par aplanation (AtCor Medical, Australie). La transformation mathématique de la forme d'onde du pouls radial est utilisée pour dériver l'indice d'augmentation. La différence de temps pour que la forme d'onde du pouls atteigne la carotide par rapport à l'artère fémorale mesure la vitesse de l'onde du pouls dans l'aorte, avec un transit plus rapide associé à une aorte « plus rigide » .

Stress oxydatif systémique : Nous étudierons les effets des statines sur le stress oxydatif systémique en utilisant un marqueur de stress oxydatif systémique comme les peroxydes lipidiques. Plus en détail, les peroxydes lipidiques seront quantifiés dans le plasma des patients à l'aide du dosage du malondialdéhyde (ΜDA-TBARS).

Stress oxydatif vasculaire : la génération de ROS dans les segments vasculaires obtenus au cours du pontage coronarien sera déterminée par la chimiluminescence améliorée par la lucigénine. Les mêmes mesures seront également effectuées dans des segments de myocarde obtenus lors d'un PAC à partir du site d'incision de l'oreillette droite, où la canule de circulation extracorporelle est insérée. Notre objectif est de déterminer les effets des statines sur la génération de ROS vasculaires et myocardiques.

Cultures de tissu adipeux : Au cours de la chirurgie cardiaque, des échantillons de tissu adipeux seront prélevés. Plus en détail, le tissu adipeux sous-cutané sera prélevé à partir du site d'incision du sternum ; le tissu adipeux péricardique sera prélevé sur le site proche du ventricule droit ; et le tissu adipeux fémoral sera prélevé dans la zone de prélèvement de la veine saphène (si disponible). Les échantillons de tissu adipeux obtenus pendant la chirurgie seront cultivés ex-vivo en utilisant un protocole standard de tissu adipeux.

Marqueurs biochimiques et inflammatoires : Outre les tests de dépistage courants en laboratoire (numération globulaire, AST, ALT, γGT, ALP, urée, créatinine, glucose, cholestérol total, triglycérides, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP), nous déterminera des biomarqueurs pro-inflammatoires et prothrombotiques supplémentaires dans le plasma des patients. Plus précisément, à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA), nous quantifierons l'interleukine-6 ​​et d'autres adipokines à la fois dans le plasma des patients et dans les surnageants des cultures de tissus adipeux. Grâce à la chromatographie liquide de haute précision (HPLC), nous quantifierons les niveaux plasmatiques et vasculaires de bioptérine (tétrahydrobioptérine, dihydrobioptérine et bioptérines totales). Des études ont montré que les marqueurs susmentionnés peuvent avoir une valeur pronostique chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Analyse statistique : L'analyse statistique des résultats sera effectuée séparément selon le groupe clinique étudié. Par conséquent, il y aura une analyse statistique séparée pour le groupe de patients insuffisants cardiaques ischémiques (bras A) et pour les patients subissant une chirurgie cardiaque (bras B). En particulier pour le bras B, nous comparerons la génération d'espèces réactives de l'oxygène à partir de la paroi vasculaire et du myocarde entre les patients randomisés pour recevoir un placebo ou l'atorvastatine 40 mg/jour.