Pleiotrope Wirkungen von Atorvastatin bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko

Insgesamt werden wir 72 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko rekrutieren, z. B. Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie (ischämischer Herzinsuffizienz), koronarer Herzkrankheit und/oder Patienten, die sich einer elektiven koronaren Bypass-Arterientransplantation (CABG), einem Klappenersatz oder einer Aortenoperation unterziehen. Die gesamte Studie wird in zwei verschiedene klinische Arme unterteilt:

ARM A

In diesem Arm werden Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (NYHA II-III) rekrutiert. In einem doppelblinden Crossover-Design werden Patienten mit Herzinsuffizienz (n=30), die keine Statine-Behandlung erhalten haben, randomisiert einer Behandlung mit Atorvastatin 10 mg/Tag (n=15) oder 40 mg/Tag (n=15) für 4 Wochen zugeteilt. Am Ende der 4 Wochen folgt eine zweiwöchige Auswaschphase und dann werden alle Patienten auf die Atorvastatin-Dosis umgestellt (z. B. werden alle Patienten, die unter 10 mg Atorvastatin/Tag waren, auf 40 mg/Tag umgestellt und umgekehrt).

Sowohl zu Studienbeginn als auch am Ende des 4-wöchigen Zeitraums werden die Patienten einer Studie unterzogen

• Blutprobe
• Beurteilung der endothelabhängigen und -unabhängigen Vasodilatation und
• Untersuchung der vaskulären elastischen Eigenschaften (Methoden siehe unten).

ARM B

In diesem Arm werden Patienten rekrutiert, die sich einer Herzoperation (CABG, Klappenersatz oder Aortenoperation) unterziehen und nicht mit Statinen behandelt werden (n=42). Die Patienten werden doppelblind randomisiert und erhalten 3 Tage vor der Operation Atorvastatin 40 mg/Tag oder Placebo.

Sowohl zu Studienbeginn als auch am Tag der Operation werden sich die Patienten einer Operation unterziehen

• Blutentnahme und
• Beurteilung der endothelabhängigen und -unabhängigen Vasodilatation (Methoden siehe unten) während
• Während der Operation werden Gewebeproben (Transplantate, Myokard- und Fettgewebesegmente) entnommen, die für Ex-vivo-Studien verwendet werden (siehe unten).

Einverständniserklärung

Jeder Patient, der an der klinischen Studie teilnimmt, gibt eine schriftliche Einwilligungserklärung ab und wird von den Forschern detailliert über die Ziele der Studie informiert. Während des Rekrutierungsprozesses füllen alle Teilnehmer einen Fragebogen mit demografischen und klinischen Daten aus. Alle von den Teilnehmern gemachten Angaben werden streng vertraulich behandelt. Alle Teilnehmer geben ihre schriftliche Zustimmung zu den programmierten biochemischen Messungen und Gefäßstudien, wie im Studiendesign angegeben. Speziell für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen (Arm B), wird ein zusätzliches Einverständnisformular ausgefüllt, das die Entnahme von Transplantaten, Myokard und Fettgewebesegmenten während einer Herzoperation ermöglicht.

Methoden

Endothelabhängige und unabhängige Vasodilatation: Die durch den Fluss der Arteria brachialis vermittelte Dilatation (FMD) der Arteria brachialis wird als quantitative Anzeige der NO-vermittelten Endothelfunktion des Leitungsgefäßes gemessen, wie wir es in mehreren früheren Studien und in Übereinstimmung mit internationalen Richtlinien durchgeführt haben .Endothelabhängige (hyperämischer Fluss nach Manschettenverschluss) und endothelunabhängige (GTN) Reaktionen der Arteria brachialis werden mithilfe hochauflösender Ultraschallbildgebung mit automatisierten Gefäßdurchmessermessungen (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa) gemessen. Die durch MKS und GTN induzierte Dilatation wird als absolute und proportionale Änderung des Arteriendurchmessers gemessen. Die Reproduzierbarkeitsdaten unseres Labors zeigen einen Variationskoeffizienten für Messungen zwischen Studien von <10 %, vergleichbar mit anderen Berichten.

Arterielle Steifheit: Messungen der zentralen arteriellen Steifheit sind unabhängige Prädiktoren für kardiovaskuläre Ergebnisse in großen prospektiven Studien und korrelieren umgekehrt mit Messungen der Endothelfunktion. Die arterielle Tonometrie ist eine einfache, reproduzierbare Methode zur nichtinvasiven Messung der arteriellen Steifheit. Wir haben bereits Messungen der zentralen Aortensteifheit – Augmentationsindex und Aortenpulswellengeschwindigkeit – mithilfe des Sphygmocor-Systems für die Applanationstonometrie (AtCor Medical, Australien) etabliert. Die mathematische Transformation der radialen Pulswellenform wird verwendet, um den Augmentationsindex abzuleiten. Der Zeitunterschied, den die Pulswellenform benötigt, um die Halsschlagader im Vergleich zur Oberschenkelarterie zu erreichen, misst die Pulswellengeschwindigkeit entlang der Aorta, wobei ein schnellerer Durchgang mit einer „steiferen“ Aorta einhergeht .

Systemischer oxidativer Stress: Wir werden die Auswirkungen von Statinen auf systemischen oxidativen Stress anhand eines Markers für systemischen oxidativen Stress wie Lipidperoxiden untersuchen. Genauer gesagt werden Lipidperoxide im Plasma von Patienten mithilfe des Malondialdehyd-Assays (ΜDA-TBARS) quantifiziert.

Gefäßoxidativer Stress: Die ROS-Erzeugung in den Gefäßsegmenten, die während der CABG erhalten werden, wird durch Lucigenin-verstärkte Chemilumineszenz bestimmt. Die gleichen Messungen werden auch in Myokardsegmenten durchgeführt, die während der CABG an der Stelle der Inzision im rechten Vorhof gewonnen werden, wo die extrakorporale Zirkulationskanüle eingeführt wird. Unser Ziel ist es, die Auswirkungen von Statinen auf die vaskuläre und myokardiale ROS-Erzeugung zu bestimmen.

Fettgewebekulturen: Bei Herzoperationen werden Fettgewebeproben entnommen. Genauer gesagt wird subkutanes Fettgewebe an der Stelle der Brustbeininzision entnommen; Perikardfettgewebe wird an der Stelle in der Nähe des rechten Ventrikels gesammelt; und femorales Fettgewebe wird aus dem Bereich der Vena saphena entnommen (sofern verfügbar). Während der Operation entnommene Fettgewebeproben werden ex vivo unter Verwendung eines Standardprotokolls für Fettgewebe kultiviert.

Biochemische und Entzündungsmarker: Neben den üblichen Labor-Screeningtests (Vollblutbild, AST, ALT, γGT, ALP, Harnstoff, Kreatinin, Glukose, Gesamtcholesterin, Triglyceride, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP) haben wir wird zusätzliche proinflammatorische und prothrombotische Biomarker im Plasma von Patienten bestimmen. Genauer gesagt werden wir mithilfe des enzymgebundenen Immunosorbens-Assays (ELISA) Interleukin-6 und andere Adipokine sowohl im Plasma als auch in den Überständen von Fettgewebekulturen des Patienten quantifizieren. Mittels hochpräziser Flüssigkeitschromatographie (HPLC) werden wir die Plasma- und Gefäßspiegel von Biopterin (Tetrahydrobiopterin, Dihydrobiopterin und Gesamtbiopterin) quantifizieren. Studien haben gezeigt, dass die oben genannten Marker bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko einen prognostischen Wert haben können.

Statistische Analyse: Die statistische Analyse der Ergebnisse erfolgt getrennt nach der untersuchten klinischen Gruppe. Daher wird es eine separate statistische Analyse für die Patientengruppe mit ischämischer Herzinsuffizienz (Arm A) und für die Patienten geben, die sich einer Herzoperation unterziehen (Arm B). Insbesondere für Arm B werden wir die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies aus der Gefäßwand und dem Myokard zwischen Patienten vergleichen, die randomisiert Placebo oder Atorvastatin 40 mg/Tag erhielten.