Pleiotropiske effekter av atorvastatin hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko

Totalt vil vi rekruttere 72 pasienter med høy kardiovaskulær risiko som pasienter med iskemisk kardiomyopati (iskemisk hjertesvikt), koronararteriesykdom og/eller pasienter som gjennomgår elektiv koronar bypass arterietransplantasjon (CABG), ventilerstatning eller aortakirurgi. Hele studien vil bli delt inn i 2 forskjellige kliniske armer:

ARM A

I denne armen vil pasienter med iskemisk hjertesvikt (NYHA II-III) rekrutteres. I en dobbeltblind crossover-design vil hjertesviktpasienter (n=30) som er naive til statiner, randomiseres til atorvastatin 10 mg/dag (n=15) eller 40 mg/dag (n=15) i 4 uker. På slutten av 4 uker vil en 2-ukers utvaskingsperiode følge, og deretter vil alle pasienter bytte atorvastatindose (for eksempel vil alle pasienter som var under atorvastatin 10 mg/dag byttes til 40 mg/dag og omvendt).

Både ved baseline og ved slutten av 4 ukers perioden vil pasienter gjennomgå

• blodprøvetaking
• vurdering av endotelavhengig og -uavhengig vasodilatasjon og
• studie av vaskulære elastiske egenskaper (se nedenfor for metoder).

ARM B

I denne armen vil pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (CABG, ventilerstatning eller aortakirurgi) som ikke er under statinbehandling rekrutteres (n=42). Pasienter vil bli randomisert på en dobbeltblind måte til atorvastatin 40 mg/dag eller placebo i 3 dager før operasjonen.

Både ved baseline og på operasjonsdagen vil pasienter gjennomgå

• blodprøvetaking og
• vurdering av endotelavhengig og -uavhengig vasodilatasjon (se nedenfor for metoder) mens
• under operasjonen vil det bli tatt vevsprøver (grafts, myokard og fettvevssegmenter) som vil bli brukt til ex-vivo studier (se nedenfor).

Samtykkeskjema

Hver pasient som deltar i den kliniske studien vil gi et skriftlig samtykkeskjema, og vil bli informert i detalj om formålet med studien av forskerne. Under rekrutteringsprosessen vil alle deltakere fylle ut et spørreskjema med demografiske og kliniske data. All informasjon gitt av deltakerne vil bli holdt høyt klassifisert. Alle deltakere vil gi skriftlig samtykke til de programmerte biokjemiske målingene og vaskulære studier, som angitt i studiedesignet. Spesielt for pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (arm B) vil et tilleggssamtykkeskjema fylles ut som vil tillate transplantasjoner, myokard og fettvevssegmenter høsting under hjertekirurgi.

Metoder

Endotelavhengig og uavhengig vasodilatasjon: Brachial Artery Flow-Mediated Dilatation (FMD) av brachialis arterien vil bli målt som en kvantitativ avlesning av NO-mediert ledningskar endotelfunksjon, slik vi har gjort i flere tidligere studier og i henhold til internasjonale retningslinjer .Endotelavhengig (hyperemisk strømning etter okklusjon av mansjett) og endoteluavhengig (GTN) respons fra brachialis arterien vil bli målt ved hjelp av høyoppløselig ultralydavbildning med automatiserte målinger av kardiameter (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa). FMD- og GTN-indusert dilatasjon vil bli målt som absolutte og proporsjonale endringer i arteriell diameter. Reproduserbarhetsdata fra vårt laboratorium viser en variasjonskoeffisient for målinger mellom studier på <10 % sammenlignbar med andre rapporter.

Arteriell stivhet: Mål for sentral arteriell stivhet er uavhengige prediktorer for kardiovaskulære utfall i store prospektive studier og er omvendt korrelert med mål på endotelfunksjon. Arteriell tonometri er en enkel, reproduserbar metode for å måle, ikke-invasivt, arteriell stivhet. Vi har allerede etablert mål for sentral aortastivhet - augmentasjonsindeks og aortapulsbølgehastighet - ved å bruke Sphygmocor-systemet for applanasjonstonometri (AtCor Medical, Australia). Matematisk transformasjon av den radiale pulsbølgeformen brukes til å utlede forsterkningsindeksen. Forskjellen i tid for pulsbølgeformen til å nå halspulsåren sammenlignet med lårarterien måler pulsbølgehastigheten nedover aorta, med raskere transitt assosiert med en "stivere" aorta .

Systemisk oksidativt stress: Vi vil studere statiner effekter på systemisk oksidativt stress ved å bruke en systemisk oksidativ stressmarkør som lipidperoksider. I flere detaljer vil lipidperoksider kvantifiseres i pasientens plasma ved hjelp av malondialdehyd-analyse (ΜDA-TBARS).

Vaskulært oksidativt stress: ROS-generering i de vaskulære segmentene oppnådd under CABG vil bli bestemt av lucigenin-forsterket kjemiluminescens. De samme målingene vil også bli utført i myokardsegmenter oppnådd under CABG fra stedet for høyre atrium-snitt, hvor ekstrakorporal sirkulasjonskanyle settes inn. Vårt mål er å bestemme statins effekter på vaskulær og myokardial ROS-generering.

Fettvevskulturer: Under hjertekirurgi vil fettvevsprøver bli samlet inn. I flere detaljer vil subkutant fettvev samles fra stedet for brystbeinet. perikardielt fettvev vil bli samlet fra stedet nær høyre ventrikkel; og femoralt fettvev vil bli samlet fra området for saphenous vene-høsting (når tilgjengelig). Fettvevsprøver tatt under operasjonen vil bli dyrket ex-vivo ved bruk av en standard fettvevsprotokoll.

Biokjemiske og inflammatoriske markører: Bortsett fra de vanlige laboratoriescreeningstestene (fullblodtelling, AST, ALT, γGT, ALP, urea, kreatinin, glukose, totalkolesterol, triglyserider, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP), vi vil bestemme ytterligere proinflammatoriske og protrombotiske biomarkører i pasientens plasma. Mer spesifikt, ved bruk av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) vil vi kvantifisere interleukin-6 og andre adipokiner både i pasientens plasma- og fettvevskultursupernatanter. Ved å bruke væskekromatografi med høy presisjon (HPLC) vil vi kvantifisere biopterinplasma og vaskulære nivåer (tetrahydrobiopterin, dihydrobiopterin og totale biopteriner). Studier har vist at de ovennevnte markørene kan ha en prognostisk verdi hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko.

Statistisk analyse: Statistisk analyse av resultater vil bli gjort separat i henhold til den kliniske gruppen som er studert. Det vil derfor være egen statistisk analyse for pasientgruppe med iskemisk hjertesvikt (arm A) og for pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (arm B). Spesielt for arm B vil vi sammenligne generering av reaktive oksygenarter fra vaskulær vegg og myokard mellom pasienter randomisert til placebo eller atorvastatin 40 mg/dag.