Плейотропные эффекты аторвастатина у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Всего мы наберем 72 пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, таких как пациенты с ишемической кардиомиопатией (ишемической сердечной недостаточностью), ишемической болезнью сердца и/или пациенты, перенесшие плановое коронарное шунтирование (АКШ), замену клапана или операцию на аорте. Все исследование будет разделено на 2 отдельные клинические группы:

РУКА А

В эту группу будут набраны пациенты с ишемической сердечной недостаточностью (NYHA II-III). В двойном слепом перекрестном исследовании пациенты с сердечной недостаточностью (n=30), ранее не получавшие статины, будут рандомизированы для получения аторвастатина 10 мг/сут (n=15) или 40 мг/сут (n=15) в течение 4 недель. По истечении 4 недель последует 2-недельный период вымывания, после чего все пациенты перейдут на другую дозу аторвастатина (например, все пациенты, получавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут, будут переведены на 40 мг/сут и наоборот).

Как в начале, так и в конце 4-недельного периода пациенты будут проходить

• забор крови
• оценка эндотелийзависимой и -независимой вазодилатации и
• исследование эластических свойств сосудов (методы см. ниже).

РУКА Б

В эту группу будут набраны пациенты, перенесшие операцию на сердце (АКШ, замена клапана или операция на аорте), которые не проходят лечение статинами (n=42). Пациенты будут рандомизированы двойным слепым методом для приема аторвастатина 40 мг/сут или плацебо в течение 3 дней до операции.

Как на исходном уровне, так и в день операции пациенты будут проходить

• забор крови и
• оценка эндотелийзависимой и -независимой вазодилатации (методы см. ниже) при
• во время операции будут получены образцы тканей (трансплантаты, сегменты миокарда и жировой ткани), которые будут использованы для исследований ex-vivo (см. ниже).

Бланк согласия

Каждый пациент, участвующий в клиническом исследовании, предоставит письменное согласие и будет подробно проинформирован исследователями о целях исследования. В процессе набора все участники заполнят анкету с демографическими и клиническими данными. Вся информация, предоставленная участниками, будет строго засекречена. Все участники дадут письменное согласие на запрограммированные биохимические измерения и исследования сосудов, как указано в дизайне исследования. Специально для пациентов, перенесших операцию на сердце (группа B), будет заполнена дополнительная форма согласия, которая позволит забирать трансплантаты, миокард и сегменты жировой ткани во время операции на сердце.

Методы

Эндотелиально-зависимая и независимая вазодилатация: Опосредованная потоком плечевой артерии дилатация (FMD) плечевой артерии будет измеряться как количественный показатель NO-опосредованной функции эндотелия сосуда-кондуита, как мы делали в нескольких предыдущих исследованиях и в соответствии с международными рекомендациями. .Эндотелиально-зависимый (гиперемический кровоток после окклюзии манжеты) и эндотелиально-независимый (GTN) ответы плечевой артерии будут измеряться с использованием ультразвуковой визуализации высокого разрешения с автоматическим измерением диаметра сосуда (Vascular Analyser, MIA Inc., Айова). Расширение, вызванное ящуром и GTN, будет измеряться как абсолютное и пропорциональное изменение диаметра артерии. Данные о воспроизводимости, полученные в нашей лаборатории, показывают коэффициент вариации для измерений между исследованиями <10%, что сопоставимо с другими отчетами.

Артериальная жесткость. Показатели центральной артериальной жесткости являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых исходов в крупных проспективных исследованиях и обратно коррелируют с показателями эндотелиальной функции. Артериальная тонометрия представляет собой простой воспроизводимый метод неинвазивного измерения артериальной жесткости. Мы уже установили показатели жесткости центральной аорты — индекс аугментации и скорость пульсовой волны аорты — с помощью системы Sphygmocor для аппланационной тонометрии (AtCor Medical, Австралия). Математическое преобразование формы пульсовой волны на лучевой артерии используется для получения индекса аугментации. Разница во времени, когда форма пульсовой волны достигает сонной артерии по сравнению с бедренной артерией, измеряет скорость пульсовой волны вниз по аорте с более быстрым прохождением, связанным с «более жесткой» аортой. .

Системный окислительный стресс: мы изучим влияние статинов на системный окислительный стресс с использованием маркера системного окислительного стресса, такого как перекиси липидов. Более подробно перекиси липидов будут количественно определяться в плазме пациентов с использованием анализа малонового диальдегида (ΜDA-TBARS).

Сосудистый окислительный стресс: образование АФК в сосудистых сегментах, полученных во время КШ, будет определяться хемилюминесценцией, усиленной люцигенином. Такие же измерения будут выполняться в сегментах миокарда, полученных во время АКШ, из места разреза правого предсердия, куда вводится канюля для экстракорпорального кровообращения. Наша цель - определить влияние статинов на образование АФК в сосудах и миокарде.

Культуры жировой ткани: во время операции на сердце будут взяты образцы жировой ткани. Более подробно подкожная жировая ткань будет взята из места разреза грудины; перикардиальную жировую ткань берут из области, близкой к правому желудочку; и бедренная жировая ткань будет взята из области забора подкожной вены (при наличии). Образцы жировой ткани, полученные во время операции, будут культивироваться ex-vivo с использованием стандартного протокола жировой ткани.

Биохимические и воспалительные маркеры: Помимо обычных лабораторных скрининговых тестов (общий анализ крови, АСТ, АЛТ, γGT, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП, Na+, K+, Ca2+, CRP), мы определят дополнительные провоспалительные и протромботические биомаркеры в плазме пациентов. Более конкретно, с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) мы будем количественно определять интерлейкин-6 и другие адипокины как в плазме пациентов, так и в супернатантах культур жировой ткани. Используя высокоточную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), мы будем количественно определять уровни биоптерина в плазме и сосудах (тетрагидробиоптерин, дигидробиоптерин и общее количество биоптеринов). Исследования показали, что вышеупомянутые маркеры могут иметь прогностическое значение у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Статистический анализ: Статистический анализ результатов будет проводиться отдельно в соответствии с исследуемой клинической группой. Поэтому будет проведен отдельный статистический анализ для группы пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (группа А) и для пациентов, перенесших операцию на сердце (группа В). Специально для группы B мы сравним генерацию активных форм кислорода сосудистой стенкой и миокардом у пациентов, рандомизированных в группу плацебо или аторвастатина 40 мг/сут.