Pleiotrope effecten van atorvastatine bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico

In totaal zullen we 72 patiënten met een hoog cardiovasculair risico rekruteren, zoals patiënten met ischemische cardiomyopathie (ischemisch hartfalen), coronaire hartziekte en/of patiënten die electieve coronaire bypass-arterietransplantatie (CABG), klepvervanging of aorta-operatie ondergaan. De hele studie zal worden verdeeld in 2 afzonderlijke klinische armen:

ARM A

In deze arm zullen patiënten met ischemisch hartfalen (NYHA II-III) worden geworven. In een dubbelblind cross-over design zullen patiënten met hartfalen (n=30) die nog niet eerder statines hebben gekregen, gerandomiseerd worden naar atorvastatine 10 mg/dag (n=15) of 40 mg/dag (n=15) gedurende 4 weken. Aan het einde van 4 weken volgt een wash-outperiode van 2 weken en vervolgens schakelen alle patiënten over op de dosis atorvastatine (d.w.z. alle patiënten die atorvastatine 10 mg/dag kregen, worden overgezet op 40 mg/dag en vice versa).

Zowel aan het begin als aan het einde van de periode van 4 weken zullen patiënten ondergaan

• bloedafname
• beoordeling van endotheelafhankelijke en -onafhankelijke vasodilatatie en
• onderzoek naar vasculaire elastische eigenschappen (zie hieronder voor methoden).

ARM B

In deze arm zullen patiënten worden gerekruteerd die een hartoperatie ondergaan (CABG, klepvervanging of aortaoperatie) en die niet worden behandeld met statines (n=42). Patiënten worden op dubbelblinde wijze gerandomiseerd naar atorvastatine 40 mg/dag of placebo gedurende 3 dagen vóór de operatie.

Zowel bij baseline als op de dag van de operatie zullen patiënten ondergaan

• bloedafname en
• beoordeling van endotheelafhankelijke en -onafhankelijke vasodilatatie (zie hieronder voor methoden) terwijl
• tijdens de operatie zullen weefselmonsters (transplantaten, myocardium en vetweefselsegmenten) worden verkregen die zullen worden gebruikt voor ex-vivo-onderzoeken (zie hieronder).

Toestemmingsformulier

Elke patiënt die aan de klinische studie deelneemt, zal een schriftelijk toestemmingsformulier geven en zal door de onderzoekers in detail worden geïnformeerd over de doelstellingen van de studie. Tijdens het wervingsproces vullen alle deelnemers een vragenlijst in met demografische en klinische gegevens. Alle informatie die door de deelnemers wordt verstrekt, wordt zeer geheim gehouden. Alle deelnemers geven schriftelijke toestemming voor de geprogrammeerde biochemische metingen en vasculaire onderzoeken, zoals vermeld in de onderzoeksopzet. Specifiek voor patiënten die een hartoperatie ondergaan (arm B) zal een aanvullend toestemmingsformulier worden ingevuld waarmee grafts, hartspier- en vetweefselsegmenten kunnen worden geoogst tijdens hartchirurgie.

methoden

Endotheliaal-afhankelijke en onafhankelijke vasodilatatie: Brachial Artery Flow-Mediated Dilatation (FMD) van de arteria brachialis zal worden gemeten als een kwantitatieve uitlezing van NO-gemedieerde endotheliale functie van het leidingvat, zoals we hebben gedaan in verschillende eerdere onderzoeken en in overeenstemming met internationale richtlijnen Endotheliaal-afhankelijke (hyperemische flow na cuff-occlusie) en endotheel-onafhankelijke (GTN) reacties van de arteria brachialis zullen worden gemeten met behulp van ultrasone beeldvorming met hoge resolutie met geautomatiseerde bloedvatdiametermetingen (Vascular Analyzer, MIA Inc. Iowa). Door FMD en GTN geïnduceerde dilatatie zal worden gemeten als absolute en proportionele veranderingen in arteriële diameter. Reproduceerbaarheidsgegevens van ons laboratorium tonen een variatiecoëfficiënt voor interstudiemetingen van <10%, vergelijkbaar met andere rapporten.

Arteriële stijfheid: metingen van centrale arteriële stijfheid zijn onafhankelijke voorspellers van cardiovasculaire uitkomsten in grote prospectieve studies en zijn omgekeerd gecorreleerd met metingen van de endotheliale functie. Arteriële tonometrie is een eenvoudige, reproduceerbare methode om arteriële stijfheid op niet-invasieve wijze te meten. We hebben al metingen van centrale aorta-stijfheid vastgesteld - augmentatie-index en aorta-pulsgolfsnelheid - met behulp van het Sphygmocor-systeem voor applanatie-tonometrie (AtCor Medical, Australië). Wiskundige transformatie van de radiale pulsgolfvorm wordt gebruikt om de augmentatie-index af te leiden. Het verschil in tijd voor de pulsgolfvorm om de halsslagader te bereiken in vergelijking met de femorale slagader, meet de pulsgolfsnelheid langs de aorta, met een snellere doorvoer geassocieerd met een 'stijvere' aorta .

Systemische oxidatieve stress: We zullen de effecten van statines op systemische oxidatieve stress bestuderen met behulp van een marker voor systemische oxidatieve stress zoals lipideperoxiden. In meer detail zullen lipideperoxiden worden gekwantificeerd in het plasma van patiënten met behulp van de malondialdehyde-assay (ΜDA-TBARS).

Vasculaire oxidatieve stress: ROS-generatie in de vasculaire segmenten verkregen tijdens CABG zal worden bepaald door lucigenine-versterkte chemiluminescentie. Dezelfde metingen zullen ook worden uitgevoerd in myocardiumsegmenten verkregen tijdens CABG vanaf de plaats van de incisie van het rechter atrium, waar de extracorporale circulatiecanule wordt ingebracht. Ons doel is om de effecten van statines op de vasculaire en myocardiale ROS-generatie te bepalen.

Vetweefselkweken: Tijdens hartchirurgie worden vetweefselmonsters afgenomen. In meer detail zal onderhuids vetweefsel worden verzameld op de plaats van de borstbeenincisie; pericardiaal vetweefsel zal worden verzameld op de plaats dicht bij de rechterventrikel; en femoraal vetweefsel zal worden verzameld uit het gebied waar de vena saphena wordt geoogst (indien beschikbaar). Vetweefselmonsters die tijdens de operatie zijn verkregen, worden ex-vivo gekweekt met behulp van een standaard vetweefselprotocol.

Biochemische en inflammatoire markers: Afgezien van de gangbare laboratoriumscreeningstests (volbloedbeeld, AST, ALT, γGT, ALP, ureum, creatinine, glucose, totaal cholesterol, triglyceriden, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP), zal aanvullende pro-inflammatoire en protrombotische biomarkers in het plasma van patiënten bepalen. Meer specifiek zullen we met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) interleukine-6 ​​en andere adipokines kwantificeren, zowel in het plasma van de patiënt als in supernatanten van vetweefselkweken. Met behulp van hoge precisie vloeistofchromatografie (HPLC) zullen we biopterine plasma en vasculaire niveaus (tetrahydrobiopterine, dihydrobiopterine en totale biopterines) kwantificeren. Studies hebben aangetoond dat de bovengenoemde markers een prognostische waarde kunnen hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.

Statistische analyse: Statistische analyse van de resultaten zal afzonderlijk worden uitgevoerd volgens de bestudeerde klinische groep. Daarom zal er een aparte statistische analyse zijn voor de groep patiënten met ischemisch hartfalen (arm A) en voor de patiënten die een hartoperatie ondergaan (arm B). Speciaal voor arm B zullen we de vorming van reactieve zuurstofsoorten uit de vaatwand en het myocardium vergelijken tussen patiënten gerandomiseerd naar placebo of atorvastatine 40 mg/dag.