Az atorvasztatin pleiotróp hatásai magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél

Összesen 72 magas kardiovaszkuláris kockázatú beteget veszünk fel, mint például ischaemiás kardiomiopátiában (ischaemiás szívelégtelenségben), koszorúér-betegségben szenvedő és/vagy elektív koszorúér bypass graftoláson (CABG), billentyűcseren vagy aortaműtéten átesett betegek. A teljes vizsgálatot 2 különálló klinikai ágra osztják:

KAR A

Ebben a karban ischaemiás szívelégtelenségben (NYHA II-III) szenvedő betegeket vesznek fel. Kettős-vak keresztezési tervben a korábban sztatinkezelésben nem részesült szívelégtelenségben szenvedő betegeket (n=30) randomizálják 10 mg/nap (n=15) vagy 40 mg/nap (n=15) atorvasztatinra 4 hétig. A 4 hét végén egy 2 hetes kimosási periódus következik, majd minden beteg átállítja az atorvasztatin adagját (pl. minden olyan beteget, aki 10 mg/nap atorvasztatint kaptak, 40 mg/napra kell átállítani, és fordítva).

Mind a kiinduláskor, mind a 4 hetes periódus végén a betegek átesnek

• vérvétel
• endothelium-függő és -független értágulat értékelése és
• vaszkuláris rugalmas tulajdonságok vizsgálata (a módszereket lásd alább).

KAR B

Ebbe a ágba olyan szívműtéten (CABG, billentyűcsere vagy aortaműtét) áteső, sztatinkezelés alatt álló betegeket vesznek fel (n=42). A betegeket kettős vak módszerrel randomizálják, hogy 40 mg/nap atorvasztatint vagy placebót kapjanak a műtét előtt 3 napig.

Mind a kiinduláskor, mind a műtét napján átesik a betegek

• vérvétel és
• endothelium-függő és -független értágulat értékelése (a módszereket lásd alább), míg
• a műtét során szövetmintákat (graftokat, szívizom- és zsírszövet-szegmenseket) vesznek, amelyeket ex vivo vizsgálatokhoz használnak fel (lásd alább).

Beleegyező nyilatkozat

Minden klinikai vizsgálatban részt vevő páciens írásos beleegyező nyilatkozatot ad, és a kutatók részletes tájékoztatást kapnak a vizsgálat céljairól. A toborzás során minden résztvevő demográfiai és klinikai adatokat tartalmazó kérdőívet tölt ki. A résztvevők által megadott minden információ szigorúan titkosított lesz. Minden résztvevő írásos beleegyezését adja a programozott biokémiai mérésekhez és az érrendszeri vizsgálatokhoz, amint az a vizsgálati tervben szerepel. Kifejezetten a szívműtéten átesett betegek (B kar) esetében egy további beleegyezési űrlapot kell kitölteni, amely lehetővé teszi a graft, a szívizom és a zsírszövet szegmensek begyűjtését a szívműtét során.

Mód

Endothel-függő és független értágulat: A brachialis artéria áramlás által közvetített dilatációját (FMD) a NO-mediált erek endoteliális funkciójának kvantitatív leolvasásaként mérjük, ahogyan azt számos korábbi tanulmányban megtettük, és a nemzetközi irányelvekkel összhangban. A brachialis artéria endoteliális függő (hiperémiás áramlása mandzsetta elzáródása után) és endoteliális független (GTN) válaszait nagy felbontású ultrahangos képalkotással, automatizált érátmérő méréssel mérjük (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa). Az FMD és a GTN által kiváltott dilatációt az artériás átmérő abszolút és arányos változásaként mérjük. Laboratóriumunkból származó reprodukálhatósági adatok azt mutatják, hogy a vizsgálatok közötti mérések variációs együtthatója <10%, összehasonlítható más jelentésekkel.

Artériás merevség: A központi artériás merevség mérései független előrejelzői a kardiovaszkuláris kimeneteleknek nagy prospektív vizsgálatokban, és fordítottan korrelálnak az endothel funkció méréseivel. Az artériás tonometria egy egyszerű, reprodukálható módszer az artériás merevség nem invazív mérésére. Már megállapítottuk a központi aorta merevségének méréseit - augmentációs indexet és aorta pulzushullám sebességét - a Sphygmocor rendszer segítségével applanációs tonometriára (AtCor Medical, Ausztrália). A radiális impulzushullámforma matematikai transzformációját használják az augmentációs index származtatására. A pulzushullám alakjának a nyaki verőér és a femoralis artéria közötti időbeli különbsége a pulzushullám sebességét méri az aortán lefelé, a gyorsabb áthaladást pedig a „merevebb” aortával társítják. .

Szisztémás oxidatív stressz: A sztatinok szisztémás oxidatív stresszre gyakorolt ​​hatását vizsgáljuk szisztémás oxidatív stressz markerek, például lipid-peroxidok segítségével. Részletesebben, a lipid-peroxidok mennyiségi meghatározása a betegek plazmájában malondialdehid assay (ΜDA-TBARS) segítségével történik.

Vaszkuláris oxidatív stressz: A CABG során kapott vaszkuláris szegmensekben a ROS képződését lucigeninnel fokozott kemilumineszcencia határozza meg. Ugyanezeket a méréseket a CABG során nyert szívizom szegmensekben is elvégezzük a jobb pitvar metszés helyén, ahol extracorporalis keringési kanült helyeznek be. Célunk a sztatinok vaszkuláris és szívizom ROS-képződésre gyakorolt ​​hatásának meghatározása.

Zsírszövettenyészetek: Szívműtét során zsírszövet-mintákat gyűjtenek. Részletesebben a szubkután zsírszövetet a szegycsontmetszés helyéről gyűjtik össze; szívburok zsírszövetet gyűjtenek a jobb kamrához közeli helyről; és a femorális zsírszövetet a saphena véna begyűjtésének területéről gyűjtik (ha rendelkezésre áll). A műtét során nyert zsírszövet-mintákat ex vivo tenyésztjük standard zsírszöveti protokoll alkalmazásával.

Biokémiai és gyulladásos markerek: A szokásos laboratóriumi szűrővizsgálatokon kívül (teljes vérkép, AST, ALT, γGT, ALP, karbamid, kreatinin, glükóz, összkoleszterin, trigliceridek, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP) további proinflammatorikus és protrombotikus biomarkereket fog meghatározni a betegek plazmájában. Pontosabban, enzim-linked immunoszorbent assay (ELISA) segítségével számszerűsítjük az interleukin-6-ot és más adipokineket mind a betegek plazmájában, mind a zsírszövettenyészetek felülúszójában. Nagy pontosságú folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével számszerűsítjük a biopterin plazma és vaszkuláris szintjét (tetrahidrobiopterin, dihidrobiopterin és összes biopterin). A vizsgálatok kimutatták, hogy a fent említett markerek prognosztikai értékkel bírhatnak magas kardiovaszkuláris kockázatú betegekben.

Statisztikai elemzés: Az eredmények statisztikai elemzését a vizsgált klinikai csoportnak megfelelően külön kell elvégezni. Ezért külön statisztikai elemzés történik az ischaemiás szívelégtelenségben szenvedő betegek csoportjára (A kar) és a szívműtéten átesett betegekre (B kar). Különösen a B kar esetében fogjuk összehasonlítani a reaktív oxigénfajták képződését az érfalból és a szívizomból a placebóra vagy 40 mg/nap atorvasztatinra randomizált betegek között.