Pleiotropiske virkninger af Atorvastatin hos patienter med høj kardiovaskulær risiko

I alt vil vi rekruttere 72 patienter med høj kardiovaskulær risiko, såsom patienter med iskæmisk kardiomyopati (iskæmisk hjertesvigt), koronararteriesygdom og/eller patienter, der gennemgår elektiv koronar bypass arterietransplantation (CABG), klapudskiftning eller aortakirurgi. Hele undersøgelsen vil blive opdelt i 2 adskilte kliniske arme:

ARM A

I denne arm vil patienter med iskæmisk hjertesvigt (NYHA II-III) blive rekrutteret. I et dobbeltblindt crossover-design vil hjertesvigtspatienter (n=30) naive over for statiner blive randomiseret til atorvastatin 10 mg/dag (n=15) eller 40 mg/dag (n=15) i 4 uger. I slutningen af ​​4 uger følger en 2-ugers udvaskningsperiode, og derefter vil alle patienter skifte atorvastatindosis (f.eks. vil alle patienter, der var under atorvastatin 10 mg/dag, blive skiftet til 40 mg/dag og omvendt).

Både ved baseline og i slutningen af ​​4 ugers periode vil patienter gennemgå

• blodprøvetagning
• vurdering af endotelafhængig og -uafhængig vasodilatation og
• undersøgelse af vaskulære elastiske egenskaber (se nedenfor for metoder).

ARM B

I denne arm vil patienter, der gennemgår hjertekirurgi (CABG, klapudskiftning eller aortakirurgi), som ikke er under statinbehandling, blive rekrutteret (n=42). Patienterne vil blive randomiseret på en dobbeltblind måde til atorvastatin 40 mg/dag eller placebo i 3 dage før operationen.

Både ved baseline og på operationsdagen vil patienter gennemgå

• blodprøvetagning og
• vurdering af endotelafhængig og -uafhængig vasodilatation (se nedenfor for metoder) mens
• under operationen vil der blive udtaget vævsprøver (grafts, myokardium og fedtvævssegmenter), som vil blive brugt til ex-vivo undersøgelser (se nedenfor).

Samtykkeformular

Hver patient, der deltager i den kliniske undersøgelse, vil give en skriftlig samtykkeerklæring og vil blive informeret i detaljer om formålet med undersøgelsen af ​​forskerne. Under rekrutteringsprocessen vil alle deltagere udfylde et spørgeskema med demografiske og kliniske data. Alle oplysninger givet af deltagerne vil blive holdt højt hemmeligholdt. Alle deltagere vil give skriftligt samtykke til de programmerede biokemiske målinger og vaskulære undersøgelser, som angivet i undersøgelsens design. Specifikt for patienter, der gennemgår hjertekirurgi (arm B), vil der blive udfyldt en yderligere samtykkeerklæring, som vil tillade, at transplantater, myokardium og fedtvævssegmenter høstes under hjertekirurgi.

Metoder

Endothelial-afhængig og uafhængig vasodilatation: Brachial Artery Flow-Mediated Dilatation (FMD) af brachialis arterien vil blive målt som en kvantitativ udlæsning af NO-medieret ledningskar endotelfunktion, som vi har gjort i flere tidligere undersøgelser og i overensstemmelse med internationale retningslinjer .Endotelafhængig (hyperæmisk flow efter manchetokklusion) og endoteluafhængig (GTN) respons fra brachialis arterien vil blive målt ved hjælp af højopløsnings ultralydsbilleddannelse med automatiserede kardiametermålinger (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa). MKS- og GTN-induceret dilatation vil blive målt som absolutte og proportionale ændringer i arteriel diameter. Reproducerbarhedsdata fra vores laboratorium viser en variationskoefficient for inter-studie målinger på <10% sammenlignelig med andre rapporter.

Arteriel stivhed: Mål for central arteriel stivhed er uafhængige forudsigere for kardiovaskulære udfald i store prospektive undersøgelser og er omvendt korreleret med mål for endotelfunktion. Arteriel tonometri er en enkel, reproducerbar metode til at måle, ikke-invasivt, arteriel stivhed. Vi har allerede etableret mål for central aortastivhed - augmentationsindeks og aortapulsbølgehastighed - ved hjælp af Sphygmocor-systemet til applanationstonometri (AtCor Medical, Australien). Matematisk transformation af den radiale pulsbølgeform bruges til at udlede augmentationsindekset. Forskellen i tid for pulsbølgeformen til at nå halspulsåren sammenlignet med femoralisarterien måler pulsbølgehastigheden ned ad aorta, med hurtigere transit forbundet med en 'stivere' aorta .

Systemisk oxidativ stress: Vi vil studere statiner effekter på systemisk oxidativ stress ved hjælp af en systemisk oxidativ stress markør som lipidperoxider. I flere detaljer vil lipidperoxider blive kvantificeret i patienters plasma ved hjælp af malondialdehyd-assay (ΜDA-TBARS).

Vaskulært oxidativt stress: ROS-generering i de vaskulære segmenter opnået under CABG vil blive bestemt af lucigenin-forstærket kemiluminescens. De samme målinger vil også blive udført i myokardiesegmenter opnået under CABG fra stedet for højre atrium-incision, hvor ekstrakorporal cirkulationskanyle indsættes. Vores mål er at bestemme statins virkninger på vaskulær og myokardie ROS-generering.

Fedtvævskulturer: Under hjertekirurgi vil der blive indsamlet fedtvævsprøver. I flere detaljer vil subkutant fedtvæv blive opsamlet fra stedet for brystbensincision; perikardielt fedtvæv vil blive opsamlet fra stedet tæt på højre ventrikel; og femoralt fedtvæv vil blive opsamlet fra området for saphenous vene-høst (hvis tilgængeligt). Fedtvævsprøver opnået under operationen vil blive dyrket ex-vivo ved hjælp af en standard fedtvævsprotokol.

Biokemiske og inflammatoriske markører: Udover de almindelige laboratoriescreeningstest (fuldblodtælling, AST, ALT, γGT, ALP, Urea, Kreatinin, glukose, total kolesterol, triglycerider, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP) vil bestemme yderligere proinflammatoriske og protrombotiske biomarkører i patienters plasma. Mere specifikt vil vi ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) kvantificere interleukin-6 og andre adipokiner både i patienters plasma- og fedtvævskultursupernatanter. Ved hjælp af højpræcisionsvæskekromatografi (HPLC) vil vi kvantificere biopterinplasma og vaskulære niveauer (tetrahydrobiopterin, dihydrobiopterin og totalbiopteriner). Undersøgelser har vist, at de ovennævnte markører kan have en prognostisk værdi hos patienter med høj kardiovaskulær risiko.

Statistisk analyse: Statistisk analyse af resultater vil blive udført separat i henhold til den undersøgte kliniske gruppe. Derfor vil der være særskilt statistisk analyse for iskæmisk hjertesvigt-patientgruppe (arm A) og for patienter, der gennemgår hjertekirurgi (arm B). Specielt for arm B vil vi sammenligne generering af reaktive oxygenarter fra vaskulær væg og myokardium mellem patienter randomiseret til placebo eller atorvastatin 40 mg/dag.