Pleiotropa effekter av Atorvastatin hos patienter med hög kardiovaskulär risk

Totalt kommer vi att rekrytera 72 patienter med hög kardiovaskulär risk såsom patienter med ischemisk kardiomyopati (ischemisk hjärtsvikt), kranskärlssjukdom och/eller patienter som genomgår elektiv koronar bypass artärtransplantation (CABG), klaffersättning eller aortakirurgi. Hela studien kommer att delas upp i två distinkta kliniska armar:

ARM A

I denna arm kommer patienter med ischemisk hjärtsvikt (NYHA II-III) att rekryteras. I en dubbelblind crossover-design kommer hjärtsviktspatienter (n=30) naiva till statiner att randomiseras till atorvastatin 10 mg/dag (n=15) eller 40 mg/dag (n=15) i 4 veckor. I slutet av 4 veckor följer en 2-veckors uttvättningsperiod och sedan kommer alla patienter att byta atorvastatindos (t.ex. kommer alla patienter som var under atorvastatin 10 mg/dag att bytas till 40 mg/dag och vice versa).

Både vid baslinjen och i slutet av 4-veckorsperioden kommer patienter att genomgå

• blodprovstagning
• bedömning av endotelberoende och -oberoende vasodilatation och
• undersökning av vaskulära elastiska egenskaper (se nedan för metoder).

ARM B

I denna arm kommer patienter som genomgår hjärtkirurgi (CABG, ventilersättning eller aortakirurgi) som inte är under statinbehandling att rekryteras (n=42). Patienterna kommer att randomiseras på ett dubbelblindt sätt till atorvastatin 40 mg/dag eller placebo i 3 dagar före operationen.

Både vid baslinjen och på operationsdagen kommer patienter att genomgå

• blodprovstagning och
• bedömning av endotelberoende och -oberoende vasodilatation (se nedan för metoder) medan
• under operationen kommer vävnadsprover (transplantat, myokardium och fettvävnadssegment) att tas som kommer att användas för ex vivo-studier (se nedan).

Samtyckesformulär

Varje patient som deltar i den kliniska studien kommer att ge ett skriftligt samtyckesformulär och kommer att informeras i detalj för syftet med studien av forskarna. Under rekryteringsprocessen kommer alla deltagare att fylla i ett frågeformulär med demografiska och kliniska data. All information som ges av deltagarna kommer att hållas högt sekretessbelagd. Alla deltagare kommer att ge skriftligt samtycke till de programmerade biokemiska mätningarna och vaskulära studierna, som anges i studiedesignen. Specifikt för patienter som genomgår hjärtkirurgi (arm B) kommer ytterligare ett samtyckesformulär att fyllas i som gör det möjligt för transplantat, myokardium och fettvävnadssegment att skördas under hjärtkirurgi.

Metoder

Endotelberoende och oberoende vasodilatation: Brachial Artery Flow-Mediated Dilatation (FMD) av brachialis artär kommer att mätas som en kvantitativ avläsning av NO-medierad ledningskärls endotelfunktion, vilket vi har gjort i flera tidigare studier och i enlighet med internationella riktlinjer .Endotelberoende (hyperemiskt flöde efter manschettocklusion) och endoteloberoende (GTN) svar från brachialisartären kommer att mätas med hjälp av högupplöst ultraljudsavbildning med automatiserade kärldiametermätningar (Vascular Analyser, MIA Inc. Iowa). FMD- och GTN-inducerad dilatation kommer att mätas som absoluta och proportionella förändringar i artärdiametern. Reproducerbarhetsdata från vårt laboratorium visar en variationskoefficient för mätningar mellan studier på <10% jämförbar med andra rapporter.

Arteriell stelhet: Mätningar på central arteriell stelhet är oberoende prediktorer för kardiovaskulära utfall i stora prospektiva studier och är omvänt korrelerad med mått på endotelfunktion. Arteriell tonometri är en enkel, reproducerbar metod för att mäta, icke-invasivt, arteriell stelhet. Vi har redan etablerat mått på central aortas styvhet - augmentation index och aorta pulsvåghastighet - med hjälp av Sphygmocor-systemet för applanationstonometri (AtCor Medical, Australien). Matematisk transformation av den radiella pulsvågformen används för att härleda förstärkningsindexet. Skillnaden i tid för pulsvågformen att nå halspulsådern jämfört med lårbensartären mäter pulsvågshastigheten ner i aortan, med snabbare transitering förknippad med en "styvare" aorta .

Systemisk oxidativ stress: Vi kommer att studera statins effekter på systemisk oxidativ stress med hjälp av en systemisk oxidativ stressmarkör som lipidperoxider. I mer detaljer kommer lipidperoxider att kvantifieras i patienternas plasma med hjälp av malondialdehydanalys (ΜDA-TBARS).

Vaskulär oxidativ stress: ROS-generering i de vaskulära segmenten som erhålls under CABG kommer att bestämmas av lucigeninförstärkt kemiluminescens. Samma mätningar kommer också att utföras i myokardiumsegment som erhållits under CABG från platsen för höger förmaksincision, där extrakorporeal cirkulationskanyl sätts in. Vårt mål är att fastställa statins effekter på vaskulär och myokardiell ROS-generering.

Fettvävnadskulturer: Under hjärtkirurgi kommer fettvävnadsprover att samlas in. I mer detalj kommer subkutan fettvävnad att samlas in från platsen för bröstbensincisionen; perikardiell fettvävnad kommer att samlas in från platsen nära höger kammare; och lårbensfettvävnad kommer att samlas upp från området för skörd av saphenous vener (när det finns tillgängligt). Fettvävnadsprover som erhålls under operationen kommer att odlas ex vivo med användning av ett standardprotokoll för fettvävnad.

Biokemiska och inflammatoriska markörer: Förutom de vanliga laboratorietesterna (helblodsvärde, AST, ALT, γGT, ALP, urea, kreatinin, glukos, totalkolesterol, triglycerider, LDL, HDL, Na+, K+, Ca2+, CRP), kommer att fastställa ytterligare proinflammatoriska och protrombotiska biomarkörer i patienternas plasma. Närmare bestämt, med hjälp av enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) kommer vi att kvantifiera interleukin-6 och andra adipokiner både i patientens plasma- och fettvävnadskultursupernatanter. Med hjälp av högprecisionsvätskekromatografi (HPLC) kommer vi att kvantifiera biopterinplasma och vaskulära nivåer (tetrahydrobiopterin, dihydrobiopterin och totala biopteriner). Studier har visat att de ovan nämnda markörerna kan ha ett prognostiskt värde hos patienter med hög kardiovaskulär risk.

Statistisk analys: Statistisk analys av resultat kommer att göras separat beroende på den studerade kliniska gruppen. Därför kommer det att göras separat statistisk analys för patientgrupp med ischemisk hjärtsvikt (arm A) och för patienter som genomgår hjärtkirurgi (arm B). Speciellt för arm B kommer vi att jämföra generering av reaktiva syrearter från kärlväggen och myokardiet mellan patienter randomiserade till placebo eller atorvastatin 40 mg/dag.