Spécificité des niveaux plasmatiques élevés d'EM66 dans le phéochromocytome (PHEO)

Les tumeurs neuroendocrines (NT) correspondent à des néoplasmes qui se développent à partir de cellules endocrines et neuroendocrines disséminées dans tout l'organisme. Ils se caractérisent par la présence, dans leur cytoplasme, de vésicules sécrétoires à noyau dense contenant des hormones, des neuropeptides et des protéines acides comme les granines. La diversité des NT (de l'hypophyse, du pancréas, des surrénales, du tractus gastro-intestinal) rend très difficile l'identification et l'évaluation des différents types de tumeurs par les outils diagnostiques et pronostiques actuellement disponibles. Nous avons ainsi mis en place un programme de recherche visant à identifier de nouveaux marqueurs biologiques pour la détection, le pronostic et le suivi des NT en recherchant dans des échantillons tumoraux et plasmatiques de patients, des peptides dérivés de la granine. Notre programme a été initié sur un type de NT : le phéochromocytome. Ces néoplasmes correspondent à des cellules chromaffines tumorales provenant principalement de la médullosurrénale. On considère que 10 % des patients atteints de phéochromocytome développeront des métastases et, actuellement, sauf en présence de métastases, il n'existe aucun moyen de prédire la malignité de la tumeur. Nous avons mis en place un radioimmunodosage d'EM66 (un peptide dérivé de la sécrétogranine II) qui nous a permis de démontrer que (i) les concentrations plasmatiques du peptide sont significativement élevées chez les patients atteints de phéochromocytome, (ii) combinées à d'autres tests biologiques, la mesure d'EM66 augmente la sensibilité diagnostique pour ces néoplasmes, (iii) après ablation chirurgicale de la tumeur, les concentrations plasmatiques d'EM66 reviennent rapidement au niveau basal et, (iv) les concentrations intratumorales d'EM66 sont plus élevées dans les phéochromocytomes bénins que dans les phéochromocytomes malins (Yon et al., 2003, Guillemot et al ., 2006). Ces résultats révèlent qu'EM66 constitue un nouvel outil pour le diagnostic, le pronostic et le suivi des phéochromocytomes. Dans le cadre d'une utilisation clinique d'un test de mesure d'EM66, il est nécessaire d'évaluer la spécificité de ce marqueur. Par exemple, une insuffisance rénale, une hypergastrinémie, une réduction de la clairance rénale, une gastrite de type A, la maladie de Crohn ou un traitement inhibiteur de la pompe à protons entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de chromogranine A (CgA) (cas de faux positifs). De plus, alors que l'hypertension représente l'un des symptômes des patients atteints de phéochromocytome, chez les patients hypertendus essentiels, les taux de CgA sont plus élevés que chez les personnes normotendues. L'objectif principal de notre projet de recherche de transfert clinique consiste à étudier la spécificité de la mesure d'EM66 comme marqueur diagnostique et pronostique du phéochromocytome. Cette étude multicentrique nous permettra de comparer les taux plasmatiques d'EM66 chez des patients atteints de phéochromocytome avec une cohorte de patients hypertendus essentiels. Parallèlement, dans une perspective à long terme, en raison du manque de marqueurs de malignité pour ces tumeurs, nous étudierons si les niveaux plasmatiques ou tumoraux d'EM66 sont corrélés au statut de différenciation des phéochromocytomes, et si le niveau d'expression d'un ensemble de gènes que nous avons identifiés par une approche transcriptomique développée au laboratoire, est associée au statut malin des tumeurs. L'enjeu de cette recherche de transfert, impliquant notre laboratoire et les Centres d'Investigations Cliniques (CIC) de Rouen et de Lille, est de fournir un outil inédit facile et simple aux praticiens et anatomo-pathologistes pour le dépistage, l'évaluation et le suivi des patients atteints de tumeurs neuroendocrines.