Especificidade dos Níveis Elevados de EM66 no Plasma em Feocromocitoma (PHEO)

Os tumores neuroendócrinos (NT) correspondem a neoplasias que se desenvolvem a partir de células endócrinas e neuroendócrinas espalhadas pelo organismo. Caracterizam-se pela ocorrência, em seu citoplasma, de vesículas secretoras de núcleo denso contendo hormônios, neuropeptídeos e proteínas ácidas como as graninas. A diversidade da NT (da hipófise, pâncreas, adrenal, trato gastrointestinal) dificulta muito a identificação e avaliação dos diferentes tipos de tumores pelas ferramentas de diagnóstico e prognóstico atualmente disponíveis. Estabelecemos, assim, um programa de pesquisa voltado para a identificação de novos marcadores biológicos para a detecção, prognóstico e acompanhamento da TN, buscando em amostras tumorais e plasmáticas de pacientes, peptídeos derivados da granina. Nosso programa foi iniciado em um tipo de NT: feocromocitoma. Essas neoplasias correspondem a células tumorais cromafins originárias principalmente da medula adrenal. Considera-se que 10% dos pacientes com feocromocitoma irão desenvolver metástases e, atualmente, exceto na presença de metástases, não há como prever a malignidade do tumor. Configuramos um radioimunoensaio de EM66 (um peptídeo derivado da secretogranina II) que nos permitiu demonstrar que (i) as concentrações plasmáticas do peptídeo são significativamente elevadas em pacientes com feocromocitoma, (ii) combinadas com outros testes biológicos, a medição do EM66 aumenta a sensibilidade diagnóstica para essas neoplasias, (iii) após a remoção cirúrgica do tumor, as concentrações plasmáticas de EM66 retornam rapidamente ao nível basal e, (iv) as concentrações intratumorais de EM66 são maiores em feocromocitomas benignos do que em malignos (Yon et al., 2003, Guillemot et al ., 2006). Esses resultados revelam que o EM66 constitui uma nova ferramenta para o diagnóstico, prognóstico e acompanhamento do feocromocitoma. No quadro de uma utilização clínica de um teste de medição EM66, é necessário avaliar a especificidade deste marcador. Por exemplo, deficiência renal, hipergastrinemia, redução da depuração renal, gastrite tipo A, doença de Crohn ou tratamento inibidor da bomba de prótons levam ao aumento das concentrações plasmáticas de cromogranina A (CgA) (casos falso-positivos). Além disso, enquanto a hipertensão representa um dos sintomas dos pacientes com feocromocitoma, em pacientes hipertensos essenciais, os níveis de CgA são mais elevados do que em indivíduos normotensos. O principal objetivo do nosso projeto de pesquisa de transferência clínica consiste em estudar a especificidade da medição de EM66 como marcador diagnóstico e prognóstico de feocromocitoma. Este estudo multicêntrico nos permitirá comparar os níveis plasmáticos de EM66 em pacientes com feocromocitoma com uma coorte de pacientes hipertensos essenciais. Ao mesmo tempo, em uma perspectiva de longo alcance, devido à falta de marcadores de malignidade para esses tumores, investigaremos se os níveis plasmáticos ou tumorais de EM66 estão correlacionados com o estado de diferenciação dos feocromocitomas e se o nível de expressão de um conjunto de genes que identificamos por uma abordagem transcriptômica desenvolvida em laboratório, está associado ao estado maligno dos tumores. O objetivo desta pesquisa de transferência, envolvendo nosso laboratório e o Centro de Investigações Clínicas (CIC) de Rouen e Lille, é fornecer uma nova ferramenta fácil e simples para médicos e anatomopatologistas para triagem, avaliação e acompanhamento de pacientes com tumores neuroendócrinos.