Bévacizumab à dose standard versus bévacizumab à faible dose plus lomustine (CCNU) pour le glioblastome multiforme récurrent (GBM)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Âge >/= 18 ans
3. Glioblastome histologiquement confirmé en première, deuxième ou troisième rechute. Un rapport de pathologie constitue une documentation adéquate de l'histologie pour l'inclusion dans l'étude. Les sujets avec un diagnostic initial de gliome de grade inférieur sont éligibles si une biopsie ultérieure est déterminée comme étant un glioblastome. La quantité de traitement systémique antérieur pour cette population est néanmoins limitée à trois schémas thérapeutiques, dont un comprenant le témozolomide.
4. Démonstration radiographique de la progression de la maladie après un traitement antérieur
5. Maladie bidimensionnelle mesurable avec une mesure minimale de 1 cm (10 mm) dans un diamètre sur une IRM réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement (Jour 1). Les IRM de base pour les sujets ayant subi une chirurgie de rattrapage après une première ou une deuxième rechute doivent être obtenues >/= 4 semaines après la procédure. S'ils reçoivent des corticostéroïdes, les sujets doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant >/= 5 jours avant l'IRM initiale.
6. Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent : 1) Ils se sont remis des effets de la chirurgie. 2) Une maladie évaluable ou mesurable après la résection d'une tumeur récurrente n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. 3) Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle mesurable après l'opération, une IRM doit être effectuée au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou 4 à 6 semaines après l'opération. .
7. Un intervalle >/= 4 semaines depuis la résection chirurgicale est nécessaire avant le début du protocole thérapeutique.
8. Radiation standard antérieure pour le glioblastome
9. Chimiothérapie antérieure : Tous les sujets en première rechute doivent avoir reçu du témozolomide. Tous les sujets en deuxième et troisième rechute doivent avoir reçu du témozolomide. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de nitrosourées antérieures.
10. Récupération des effets d'un traitement antérieur, y compris ce qui suit : Quatre semaines d'agents cytotoxiques (3 semaines de procarbazine, 2 semaines de vincristine); Quatre semaines de tout agent d'investigation ; Une semaine à partir d'agents non cytotoxiques (par exemple, accutane, thalidomide); Huit semaines après la radiothérapie pour minimiser le potentiel de modifications de l'IRM liées à la radionécrose qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une progression de la maladie, ou 4 semaines si une nouvelle lésion, par rapport à l'IRM pré-radiation, se développe en dehors du champ de rayonnement primaire ; Les patients peuvent avoir eu des plaquettes de gliadelle lors de leur chirurgie initiale, mais ils doivent être >/= 9 mois après la date de leur chirurgie initiale.
11. Une thérapie antérieure avec un couteau gamma ou un autre rayonnement focal à haute dose est autorisée, mais le sujet doit avoir une documentation histologique ultérieure de la récidive ou de la tomographie par émission de positrons (TEP) ou de la documentation spectroscopique MR de la tumeur, à moins que la récurrence ne soit une nouvelle lésion en dehors du champ irradié
12. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (GB >/= 3 000/µl, nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1 500/mm^3, numération plaquettaire >/= 100 000/mm^3 et hémoglobine >/= 10 g /dl), fonction hépatique adéquate (SGPT < 3 fois la normale et phosphatase alcaline < 2 fois la normale, bilirubine <1,5 mg/dl), fonction rénale adéquate (créatinine </= 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine >/= 60 cc/ min/1.73 m^2) et un rapport protéine/créatinine urinaire de </=1 avant le début du traitement. Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.
13. Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) égal ou supérieur à 60
14. Utilisation d'un moyen de contraception efficace chez les hommes et les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à la β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) documenté dans les 14 jours précédant l'inscription. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
15. Capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
16. Les patients recevant un traitement avec d'autres médicaments antiépileptiques ne seront pas exclus. Les patients doivent de préférence être traités avec des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques afin d'éviter toute interaction potentielle avec la lomustine. Cependant, l'utilisation de médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques n'est pas obligatoire. Si des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques sont utilisés, une surveillance des taux de médicaments doit être envisagée, si cela est considéré comme cliniquement approprié par le médecin traitant.
17. Les patients prenant les médicaments suivants seront inclus : Anticoagulants/antiplaquettaires : les patients prenant des anticoagulants à dose stable (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire) et le rapport international normalisé (INR) dans la plage (2-3) sont éligibles. Les patients sont autorisés à prendre de l'aspirine, du clopidogrel, de la ticlopidine, de l'Aggrenox, de l'ibuprofène et d'autres AINS.
18. Les patients doivent être disposés à renoncer à d'autres traitements médicamenteux cytotoxiques et non cytotoxiques contre la tumeur pendant leur inscription à l'étude.
19. Cette étude a été conçue pour inclure les femmes et les minorités, mais n'a pas été conçue pour mesurer les différences d'effets d'intervention. Hommes et femmes seront recrutés sans distinction de sexe. Aucune exclusion à cette étude ne sera fondée sur la race. Les minorités seront activement recrutées pour participer.

Critère d'exclusion:

1. Un traitement antérieur avec un agent anti-angiogenèse (par exemple bevacizumab, sorafenib, sunitinib) ou nitrosurea (par exemple. lomustine, carmustine, nimustine).
2. Traitement antérieur par polifeprosan 20 avec plaquette de carmustine, sauf pour les patients avec des plaquettes de gliadelle>/= 9 mois après la date de leur chirurgie initiale.
3. Les patients ne doivent avoir reçu aucun agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
4. Agents intracérébraux antérieurs
5. Nécessité d'une intervention palliative urgente pour la maladie primaire (par exemple, hernie imminente)
6. Preuve d'une hémorragie récente sur l'IRM de base du cerveau avec les exceptions suivantes : (1) Présence d'hémosidérine (2) Résolution des modifications hémorragiques liées à la chirurgie (3) Présence d'une hémorragie ponctuée dans la tumeur
7. Pression artérielle > 140 mmHg systolique et > 90 mmHg diastolique
8. Antécédents d'encéphalopathie hypertensive
9. Insuffisance cardiaque chronique (CHF) de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
10. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1
11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
12. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique) ou thrombose artérielle périphérique récente dans les 6 mois précédant le jour 1
13. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ou INR> 1,5 sauf si une dose stable de traitement anticoagulant est administrée. Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : (1) Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand) (2) Troubles hémorragiques acquis diagnostiqués dans l'année (p. saignement gastro-intestinal important récent (</= 3 mois)
14. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1
15. Antécédents d'abcès intracérébral dans les 6 mois précédant le jour 1
16. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1, anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
17. Interventions chirurgicales mineures (à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire), biopsie stéréotaxique, aspirations à l'aiguille fine ou biopsies au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1
18. Plaie grave non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
19. Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement
20. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
21. Les antécédents de toute autre tumeur maligne (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), à moins d'être en rémission complète et hors de tout traitement pour cette maladie pendant au moins 3 ans ne sont pas éligibles
22. Femmes enceintes ou allaitantes
23. Maladie systémique instable, y compris infection active, hypertension non contrôlée ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
24. Sujets incapables de subir une IRM avec produit de contraste
25. Les patients présentant une allergie connue au bevacizumab ou une allergie connue aux nitrosourées (par ex. lomustine, carmustine, nimustine) seront exclus
26. Le patient doit être capable de tolérer les procédures requises dans cette étude, y compris les prélèvements sanguins périodiques, les évaluations liées à l'étude et la prise en charge dans l'établissement traitant pendant la durée de l'étude. L'incapacité à se conformer au protocole ou aux procédures de l'étude (par exemple, une incapacité à avaler des comprimés) sera un critère d'exclusion.