Standarddose Bevacizumab versus lavdose Bevacizumab Plus Lomustine (CCNU) for tilbakevendende Glioblastoma Multiforme (GBM)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder >/= 18 år
3. Histologisk bekreftet glioblastom ved første, andre eller tredje tilbakefall. En patologirapport utgjør adekvat dokumentasjon av histologi for studieinkludering. Personer med en innledende diagnose av et gliom av lavere grad er kvalifisert hvis en påfølgende biopsi er bestemt å være glioblastom. Mengden av tidligere systemisk terapi for denne populasjonen er likevel begrenset til tre regimer, hvorav ett inkluderer temozolomid.
4. Radiografisk demonstrasjon av sykdomsprogresjon etter tidligere behandling
5. Todimensjonalt målbar sykdom med et minimumsmål på 1 cm (10 mm) i én diameter på MR utført innen 14 dager før registrering (dag 1). Baseline MR for forsøkspersoner som gjennomgikk bergingsoperasjon etter første eller andre tilbakefall må innhentes >/= 4 uker etter prosedyren. Hvis de får kortikosteroider, må pasientene ha en stabil eller avtagende dose kortikosteroider i >/= 5 dager før baseline MR.
6. Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder: 1) De har kommet seg etter effekten av kirurgi. 2) Evaluerbar eller målbar sykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å delta i studien. 3) For best mulig å vurdere omfanget av gjenværende målbar sykdom postoperativt, bør MR gjøres senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller 4-6 uker postoperativt. .
7. Et intervall på >/= 4 uker siden kirurgisk reseksjon er nødvendig før oppstart av protokollbehandling.
8. Tidligere standard stråling for glioblastom
9. Tidligere kjemoterapi: Alle forsøkspersoner med første tilbakefall må ha fått temozolomid. Alle forsøkspersoner med andre og tredje tilbakefall må ha fått temozolomid. Pasienter kan ikke ha mottatt nitrosourea tidligere.
10. Gjenoppretting fra effekten av tidligere behandling, inkludert følgende: Fire uker fra cytotoksiske midler (3 uker fra prokarbazin, 2 uker fra vinkristin); Fire uker fra enhver undersøkelsesagent; En uke fra ikke-cytotoksiske midler (f.eks. accutane, thalidomid); Åtte uker fra strålebehandling for å minimere potensialet for MR-endringer relatert til strålingsnekrose som kan feildiagnostiseres som progresjon av sykdom, eller 4 uker hvis det utvikles en ny lesjon, i forhold til pre-strålings-MR, som er utenfor det primære strålefeltet; Pasienter kan ha hatt gliadelwafere under den opprinnelige operasjonen, men de må være >/= 9 måneder etter den opprinnelige operasjonsdatoen.
11. Forhåndsbehandling med gammakniv eller annen fokal høydosestråling er tillatt, men forsøkspersonen må ha påfølgende histologisk dokumentasjon på residiv- eller positronemisjonstomografi (PET) eller MR-spektroskopisk dokumentasjon av svulst, med mindre tilbakefallet er en ny lesjon utenfor det bestrålte feltet.
12. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC >/= 3000/µl, absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1500/mm^3, antall blodplater på >/= 100 000/mm^3 og hemoglobin >/= 10 gm /dl), adekvat leverfunksjon (SGPT < 3 ganger normal og alkalisk fosfatase < 2 ganger normal, bilirubin <1,5 mg/dl), adekvat nyrefunksjon (kreatinin </= 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >/= 60 cc/ min/1,73 m^2) og et urinprotein:kreatinin-forhold på </=1 før behandlingsstart. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon.
13. Pasienter må ha en Karnofsky ytelsesstatus (KPS) lik eller større enn 60
14. Bruk av et effektivt prevensjonsmiddel hos menn og kvinner i fertil alder. Kvinner i fertil alder må ha en negativ β-humant koriongonadotropin (HCG) graviditetstest dokumentert innen 14 dager før registrering. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
15. Evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer
16. Pasienter som får behandling med andre antiepileptiske medisiner vil ikke bli ekskludert. Pasienter bør fortrinnsvis behandles med ikke-enzym-induserende antiepileptiske medisiner for å unngå potensielle interaksjoner med lomustin. Bruk av ikke-enzymfremkallende antiepileptiske medisiner er imidlertid ikke obligatorisk. Hvis enzyminduserende antiepileptika brukes, bør overvåking av legemiddelnivåer vurderes, som anses som klinisk hensiktsmessig av den behandlende legen.
17. Pasienter på følgende medisiner vil bli inkludert: Antikoagulantia/antiblodplater: Pasienter på stabil dose antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin) og internasjonal normalisert ratio (INR) (2-3) i området er kvalifisert. Pasienter har lov til å ta aspirin, klopidogrel, tiklopidin, Aggrenox, ibuprofen og andre NSAID.
18. Pasienter må være villige til å gi avkall på annen cellegift og ikke-cytotoksisk medikamentbehandling mot svulsten mens de er registrert i studien.
19. Denne studien ble designet for å inkludere kvinner og minoriteter, men var ikke designet for å måle forskjeller i intervensjonseffekter. Menn og kvinner vil bli rekruttert uten preferanse for kjønn. Ingen eksklusjon fra denne studien vil være basert på rase. Minoriteter vil aktivt rekrutteres til å delta.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med anti-angiogenese (f.eks. bevacizumab, sorafenib, sunitinib) eller nitrosurea (f.eks. lomustin, karmustin, nimustin).
2. Tidligere behandling med polifeprosan 20 med carmustin wafer bortsett fra pasienter med gliadel wafere >/= 9 måneder etter opprinnelig operasjonsdato.
3. Pasienter må ikke ha mottatt undersøkelsesmidler innen 28 dager før studiebehandlingen startet.
4. Tidligere intracerebrale midler
5. Behov for akutt palliativ intervensjon for primær sykdom (f.eks. forestående herniering)
6. Bevis for nylig blødning ved baseline MR av hjernen med følgende unntak: (1) Tilstedeværelse av hemosiderin (2) Løsning av blødningsendringer relatert til kirurgi (3) Tilstedeværelse av punktert blødning i svulsten
7. Blodtrykk på > 140 mmHg systolisk og > 90 mmHg diastolisk
8. Anamnese med hypertensiv encefalopati
9. New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kronisk hjertesvikt (CHF)
10. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag 1
11. Anamnese med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før studieregistrering
12. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon) eller nylig perifer arteriell trombose innen 6 måneder før dag 1
13. Tegn på blødende diatese eller koagulopati eller INR >1,5 med mindre på en stabil dose antikoagulasjonsbehandling. Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert: (1) Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) (2) Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer) (3) Pågående eller nylig (</= 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning
14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1
15. Anamnese med intracerebral abscess innen 6 måneder før dag 1
16. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1, forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
17. Mindre kirurgiske prosedyrer (unntatt plassering av en vaskulær tilgangsenhet), stereotaktisk biopsi, finnålsaspirasjoner eller kjernebiopsier innen 7 dager før dag 1
18. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
19. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming
20. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab
21. Anamnese med annen malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen), med mindre i fullstendig remisjon og utenfor all terapi for den sykdommen i minst 3 år ikke er kvalifisert
22. Gravide eller ammende kvinner
23. Ustabil systemisk sykdom, inkludert aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
24. Personer som ikke kan gjennomgå en MR med kontrast
25. Pasienter med kjent allergi mot bevacizumab, eller kjent allergi mot nitrosoureas (f. lomustine, carmustine, nimustine) vil bli ekskludert
26. Pasienten må være i stand til å tolerere prosedyrene som kreves i denne studien, inkludert periodisk blodprøvetaking, studierelaterte vurderinger og ledelse ved den behandlende institusjonen under studiens varighet. Manglende evne til å overholde protokoll eller studieprosedyrer (for eksempel manglende evne til å svelge tabletter) vil være et eksklusjonskriterie.