Bevacizumab a dose standard rispetto a Bevacizumab a basso dosaggio più lomustina (CCNU) per il glioblastoma multiforme ricorrente (GBM)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età >/= 18 anni
3. Glioblastoma istologicamente confermato in prima, seconda o terza recidiva. Un referto patologico costituisce una documentazione adeguata dell'istologia per l'inclusione nello studio. I soggetti con una diagnosi iniziale di glioma di grado inferiore sono eleggibili se una successiva biopsia è determinata come glioblastoma. La quantità di precedente terapia sistemica per questa popolazione è, tuttavia, limitata a tre regimi, uno dei quali include temozolomide.
4. Dimostrazione radiografica della progressione della malattia dopo una precedente terapia
5. - Malattia misurabile bidimensionalmente con una misurazione minima di 1 cm (10 mm) in un diametro alla risonanza magnetica eseguita entro 14 giorni prima della registrazione (giorno 1). La risonanza magnetica basale per i soggetti sottoposti a intervento chirurgico di salvataggio dopo la prima o la seconda recidiva deve essere ottenuta >/= 4 settimane dopo la procedura. Se ricevono corticosteroidi, i soggetti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per >/= 5 giorni prima della RM basale.
6. I pazienti sottoposti a recente resezione di tumore ricorrente o progressivo saranno ammissibili a condizione che si applichino tutte le seguenti condizioni: 1) Si siano ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico. 2) La malattia valutabile o misurabile a seguito di resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. 3) Per valutare al meglio l'estensione della malattia misurabile residua post-operatoria, una risonanza magnetica deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o 4-6 settimane dopo l'intervento. .
7. È necessario un intervallo di >/= 4 settimane dalla resezione chirurgica prima di iniziare la terapia del protocollo.
8. Precedenti radiazioni standard per glioblastoma
9. Chemioterapia precedente: tutti i soggetti con prima ricaduta devono aver ricevuto temozolomide. Tutti i soggetti con seconda e terza ricaduta devono aver ricevuto temozolomide. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza nitrosouree.
10. Recupero dagli effetti della terapia precedente, inclusi i seguenti: quattro settimane da agenti citotossici (3 settimane da procarbazina, 2 settimane da vincristina); Quattro settimane da qualsiasi agente investigativo; Una settimana da agenti non citotossici (es. accutane, talidomide); Otto settimane dalla radioterapia per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere diagnosticate erroneamente come progressione della malattia, o 4 settimane se si sviluppa una nuova lesione, relativa alla risonanza magnetica pre-radiazione, che si trova al di fuori del campo di radiazione primaria; I pazienti possono aver avuto wafer di gliadel durante l'intervento originale, ma devono essere >/= 9 mesi dopo la data dell'intervento originale.
11. È consentita una precedente terapia con gamma knife o altra radiazione focale ad alto dosaggio, ma il soggetto deve avere successiva documentazione istologica di recidiva o tomografia a emissione di positroni (PET) o documentazione spettroscopica RM del tumore, a meno che la recidiva non sia una nuova lesione al di fuori del campo irradiato
12. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi >/= 3.000/µl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1.500/mm^3, conta piastrinica >/= 100.000/mm^3 ed emoglobina >/= 10 gm /dl), funzionalità epatica adeguata (SGPT < 3 volte il normale e fosfatasi alcalina < 2 volte il normale, bilirubina <1,5 mg/dl), funzionalità renale adeguata (creatinina </= 1,5 mg/dL o clearance della creatinina >/= 60 cc/ min/1.73 m^2) e un rapporto proteine ​​urinarie:creatinina di </=1 prima di iniziare la terapia. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
13. I pazienti devono avere un Karnofsky performance status (KPS) uguale o superiore a 60
14. Uso di un efficace mezzo di contraccezione nei maschi e nelle femmine in età fertile. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-gonadotropina corionica umana (HCG) negativo documentato entro 14 giorni prima della registrazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
15. Capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
16. Non saranno esclusi i pazienti in trattamento con altri farmaci antiepilettici. I pazienti devono preferibilmente essere trattati con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici per evitare qualsiasi potenziale interazione con la lomustina. Tuttavia, l'uso di farmaci antiepilettici non induttori enzimatici non è obbligatorio. Se vengono utilizzati farmaci antiepilettici induttori enzimatici, deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli del farmaco, come considerato clinicamente appropriato dal medico curante.
17. Saranno inclusi i pazienti che assumono i seguenti farmaci: Anticoagulanti/Antipiastrinici: pazienti che assumono anticoagulanti a dose stabile (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare) e rapporto normalizzato internazionale (INR) (2-3) compreso nell'intervallo. I pazienti possono assumere aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox, ibuprofene e altri FANS.
18. I pazienti devono essere disposti a rinunciare ad altre terapie farmacologiche citotossiche e non citotossiche contro il tumore durante l'arruolamento nello studio.
19. Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non è stato progettato per misurare le differenze degli effetti dell'intervento. Saranno reclutati uomini e donne senza preferenza di genere. Nessuna esclusione da questo studio sarà basata sulla razza. Le minoranze saranno attivamente reclutate per partecipare.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con agenti anti-angiogenesi (es. bevacizumab, sorafenib, sunitinib) o nitrosurea (es. lomustina, carmustina, nimustina).
2. Precedente trattamento con polifeprosan 20 con wafer di carmustina ad eccezione dei pazienti con wafer di gliadel >/= 9 mesi dopo la data dell'intervento chirurgico originale.
3. I pazienti non devono aver ricevuto alcun agente sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
4. Precedenti agenti intracerebrali
5. Necessità di un intervento palliativo urgente per la malattia primaria (ad esempio, ernia imminente)
6. Evidenza di emorragia recente alla risonanza magnetica cerebrale basale con le seguenti eccezioni: (1) Presenza di emosiderina (2) Risoluzione dei cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia (3) Presenza di emorragia puntiforme nel tumore
7. Pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e diastolica > 90 mmHg
8. Storia di encefalopatia ipertensiva
9. Insufficienza cardiaca cronica di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (CHF)
10. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1
11. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
12. Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico, dissezione aortica) o recente trombosi arteriosa periferica nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
13. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia o INR > 1,5 a meno che non si assumano una dose stabile di terapia anticoagulante. Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: (1) disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad es. malattia di von Willebrand) (2) disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti) (3) disturbo emorragico in corso o recente (</= 3 mesi) significativo sanguinamento gastrointestinale
14. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1
15. Storia di ascesso intracerebrale entro 6 mesi prima del giorno 1
16. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1, previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
17. Interventi chirurgici minori (escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare), biopsia stereotassica, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del giorno 1
18. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
19. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento
20. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab
21. Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice), a meno che non sia in remissione completa e fuori da tutte le terapie per quella malattia per un minimo di 3 anni non sono ammissibili
22. Donne incinte o che allattano
23. Malattia sistemica instabile, inclusa infezione attiva, ipertensione incontrollata o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
24. Soggetti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto
25. Pazienti con un'allergia nota al bevacizumab o un'allergia nota alle nitrosouree (ad es. lomustina, carmustina, nimustina) saranno escluse
26. Il paziente deve essere in grado di tollerare le procedure richieste in questo studio, compresi il prelievo periodico di sangue, le valutazioni relative allo studio e la gestione presso l'istituto curante per la durata dello studio. L'incapacità di rispettare il protocollo o le procedure dello studio (ad esempio, l'incapacità di deglutire le compresse) costituirà un criterio di esclusione.