Bevacizumabe de dose padrão versus dose baixa de bevacizumabe mais lomustina (CCNU) para glioblastoma multiforme recorrente (GBM)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade >/= 18 anos
3. Glioblastoma confirmado histologicamente na primeira, segunda ou terceira recidiva. Um relatório de patologia constitui documentação adequada de histologia para inclusão no estudo. Indivíduos com diagnóstico inicial de glioma de grau inferior são elegíveis se uma biópsia subsequente for determinada como glioblastoma. A quantidade de terapia sistêmica prévia para essa população é, no entanto, restrita a três esquemas, um deles incluindo temozolomida.
4. Demonstração radiográfica da progressão da doença após terapia anterior
5. Doença mensurável bidimensionalmente com uma medida mínima de 1 cm (10 mm) em um diâmetro em ressonância magnética realizada até 14 dias antes do registro (dia 1). As ressonâncias magnéticas basais para indivíduos submetidos à cirurgia de resgate após a primeira ou segunda recidiva devem ser obtidas >/= 4 semanas após o procedimento. Se receberem corticosteroides, os indivíduos devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteroides por >/= 5 dias antes da RM basal.
6. Os pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis desde que todas as seguintes condições se apliquem: 1) Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia. 2) Doença avaliável ou mensurável após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. 3) Para avaliar melhor a extensão da doença residual mensurável no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato ou 4-6 semanas após a cirurgia. .
7. Um intervalo de >/= 4 semanas desde a ressecção cirúrgica é necessária antes de iniciar a terapia de protocolo.
8. Radiação padrão anterior para glioblastoma
9. Quimioterapia anterior: Todos os indivíduos com primeira recaída devem ter recebido temozolomida. Todos os indivíduos com segunda e terceira recaída devem ter recebido temozolomida. Os pacientes podem não ter recebido nitrosouréias anteriormente.
10. Recuperação dos efeitos da terapia anterior, incluindo o seguinte: Quatro semanas de agentes citotóxicos (3 semanas de procarbazina, 2 semanas de vincristina); Quatro semanas de qualquer agente investigativo; Uma semana de agentes não citotóxicos (por exemplo, accutane, talidomida); Oito semanas a partir da radioterapia para minimizar o potencial de alterações na RM relacionadas à necrose por radiação que pode ser diagnosticada erroneamente como progressão da doença, ou 4 semanas se uma nova lesão, relativa à RM pré-radiação, se desenvolver fora do campo de radiação primário; Os pacientes podem ter tido wafers gliadel durante a cirurgia original, mas devem ter >/= 9 meses após a data da cirurgia original.
11. A terapia prévia com faca gama ou outra radiação focal de alta dose é permitida, mas o sujeito deve ter documentação histológica subsequente de recorrência ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou documentação espectroscópica de RM do tumor, a menos que a recorrência seja uma nova lesão fora do campo irradiado
12. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (WBC >/= 3.000/µl, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1.500/mm^3, contagem de plaquetas >/= 100.000/mm^3 e hemoglobina >/= 10 gm /dl), função hepática adequada (SGPT < 3 vezes o normal e fosfatase alcalina < 2 vezes o normal, bilirrubina <1,5 mg/dl), função renal adequada (creatinina </= 1,5 mg/dL ou depuração da creatinina >/= 60 cc/ min/1,73 m^2) e uma relação proteína:creatinina na urina de </=1 antes de iniciar a terapia. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.
13. Os pacientes devem ter um estado de desempenho de Karnofsky (KPS) igual ou superior a 60
14. Uso de um meio eficaz de contracepção em homens e mulheres com potencial para engravidar. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativo documentado dentro de 14 dias antes do registro. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
15. Capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
16. Pacientes recebendo tratamento com outros medicamentos antiepilépticos não serão excluídos. Os pacientes devem preferencialmente ser tratados com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos para evitar qualquer interação potencial com lomustina. No entanto, o uso de medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos não é obrigatório. Se forem usados ​​medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, deve-se considerar o monitoramento dos níveis do medicamento, conforme considerado clinicamente apropriado pelo médico assistente.
17. Serão incluídos pacientes com os seguintes medicamentos: Anticoagulantes/Antiplaquetários: Pacientes com anticoagulantes de dose estável (p. varfarina, heparina de baixo peso molecular) e razão normalizada internacional (INR) dentro da faixa (2-3) são elegíveis. Os pacientes podem tomar aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox, ibuprofeno e outros AINEs.
18. Os pacientes devem estar dispostos a abrir mão de outras terapias medicamentosas citotóxicas e não citotóxicas contra o tumor enquanto incluídos no estudo.
19. Este estudo foi projetado para incluir mulheres e minorias, mas não foi projetado para medir diferenças de efeitos de intervenção. Homens e mulheres serão recrutados sem preferência de gênero. Nenhuma exclusão deste estudo será baseada na raça. As minorias serão ativamente recrutadas para participar.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com agente antiangiogénico (por exemplo, bevacizumab, sorafenib, sunitinib) ou nitrosureia (por exemplo, lomustina, carmustina, nimustina).
2. Tratamento prévio com polifeprosan 20 com wafer de carmustina, exceto para os pacientes com wafers gliadel >/= 9 meses após a data original da cirurgia.
3. Os pacientes não devem ter recebido nenhum agente experimental nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
4. Agentes intracerebrais anteriores
5. Necessidade de intervenção paliativa urgente para doença primária (por exemplo, herniação iminente)
6. Evidência de hemorragia recente na RM cerebral basal com as seguintes exceções: (1) Presença de hemossiderina (2) Alterações hemorrágicas em resolução relacionadas à cirurgia (3) Presença de hemorragia puntiforme no tumor
7. Pressão arterial > 140 mmHg sistólica e > 90 mmHg diastólica
8. Histórico de encefalopatia hipertensiva
9. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca crônica (ICC)
10. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1
11. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
12. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção da aorta) ou trombose arterial periférica recente nos 6 meses anteriores ao Dia 1
13. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia ou INR > 1,5, a menos que em uma dose estável de terapia anticoagulante. História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo: (1) distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand) (2) distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos) (3) em curso ou sangramento gastrointestinal significativo recente (</= 3 meses)
14. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
15. História de abscesso intracerebral nos 6 meses anteriores ao Dia 1
16. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1, antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
17. Procedimentos cirúrgicos menores (excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular), biópsia estereotáxica, aspirações com agulha fina ou biópsias de núcleo dentro de 7 dias antes do Dia 1
18. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
19. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação
20. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
21. História de qualquer outra malignidade (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos são inelegíveis
22. Mulheres grávidas ou amamentando
23. Doença sistêmica instável, incluindo infecção ativa, hipertensão não controlada ou arritmia cardíaca grave que requer medicação
24. Sujeitos incapazes de se submeter a uma ressonância magnética com contraste
25. Doentes com alergia conhecida ao bevacizumab ou alergia conhecida às nitrosoureias (p. lomustina, carmustina, nimustina) serão excluídos
26. O paciente deve ser capaz de tolerar os procedimentos exigidos neste estudo, incluindo amostragem periódica de sangue, avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento na instituição de tratamento durante o estudo. A incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo (por exemplo, incapacidade de engolir comprimidos) será um critério de exclusão.