Dosis estándar de bevacizumab versus dosis baja de bevacizumab más lomustina (CCNU) para el glioblastoma multiforme recurrente (GBM)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad >/= 18 años
3. Glioblastoma confirmado histológicamente en primera, segunda o tercera recidiva. Un informe patológico constituye una documentación adecuada de la histología para la inclusión en el estudio. Los sujetos con un diagnóstico inicial de un glioma de menor grado son elegibles si una biopsia posterior determina que es un glioblastoma. Sin embargo, la cantidad de terapia sistémica previa para esta población está restringida a tres regímenes, uno de los cuales incluye temozolomida.
4. Demostración radiográfica de la progresión de la enfermedad después de una terapia previa
5. Enfermedad medible bidimensionalmente con una medida mínima de 1 cm (10 mm) en un diámetro en una resonancia magnética realizada dentro de los 14 días anteriores al registro (Día 1). Las resonancias magnéticas de referencia para los sujetos que se sometieron a una cirugía de rescate después de la primera o la segunda recaída deben obtenerse >/= 4 semanas después del procedimiento. Si reciben corticosteroides, los sujetos deben tener una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante >/= 5 días antes de la RM inicial.
6. Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: 1) Se hayan recuperado de los efectos de la cirugía. 2) La enfermedad evaluable o medible después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. 3) Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual medible después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o 4 a 6 semanas después de la operación. .
7. Se requiere un intervalo de >/= 4 semanas desde que se requiere la resección quirúrgica antes de comenzar la terapia del protocolo.
8. Radiación estándar previa para glioblastoma
9. Quimioterapia previa: todos los sujetos con primera recaída deben haber recibido temozolomida. Todos los sujetos con segunda y tercera recaída deben haber recibido temozolomida. Es posible que los pacientes no hayan recibido nitrosoureas anteriormente.
10. Recuperación de los efectos de la terapia anterior, incluidos los siguientes: Cuatro semanas de agentes citotóxicos (3 semanas de procarbazina, 2 semanas de vincristina); Cuatro semanas de cualquier agente de investigación; Una semana de agentes no citotóxicos (por ejemplo, accutane, talidomida); Ocho semanas desde la radioterapia para minimizar la posibilidad de cambios en la IRM relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como progresión de la enfermedad, o 4 semanas si se desarrolla una nueva lesión, en relación con la IRM previa a la radiación, que está fuera del campo de radiación primario; Los pacientes pueden haber tenido obleas de gliadel durante su cirugía original, pero deben tener >/= 9 meses después de la fecha de la cirugía original.
11. Se permite la terapia previa con bisturí de rayos gamma u otra radiación focal de alta dosis, pero el sujeto debe tener documentación histológica posterior de recurrencia o tomografía por emisión de positrones (PET) o documentación espectroscópica de RM del tumor, a menos que la recurrencia sea una lesión nueva fuera del campo irradiado
12. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (WBC >/= 3,000/µl, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 1,500/mm^3, recuento de plaquetas >/= 100,000/mm^3 y hemoglobina >/= 10 g /dl), función hepática adecuada (SGPT < 3 veces lo normal y fosfatasa alcalina < 2 veces lo normal, bilirrubina < 1,5 mg/dl), función renal adecuada (creatinina </= 1,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina >/= 60 cc/ min/1.73 m^2) y una relación proteína:creatinina en orina de </=1 antes de comenzar la terapia. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.
13. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) igual o superior a 60
14. Uso de un método anticonceptivo eficaz en hombres y mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (HCG) negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al registro. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
15. Capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
16. No se excluirán los pacientes que estén en tratamiento con otros medicamentos antiepilépticos. Los pacientes deben ser tratados preferentemente con medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas para evitar posibles interacciones con la lomustina. Sin embargo, el uso de medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas no es obligatorio. Si se utilizan fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, se debe considerar la monitorización de los niveles del fármaco, según lo considere clínicamente apropiado el médico tratante.
17. Se incluirán pacientes con los siguientes medicamentos: Anticoagulantes/Antiplaquetarios: Pacientes con dosis estables de anticoagulantes (p. warfarina, heparina de bajo peso molecular) y el índice internacional normalizado (INR) dentro del rango (2-3) son elegibles. Los pacientes pueden tomar aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox, ibuprofeno y otros AINE.
18. Los pacientes deben estar dispuestos a renunciar a otros tratamientos farmacológicos citotóxicos y no citotóxicos contra el tumor mientras estén inscritos en el estudio.
19. Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con agentes antiangiogénicos (p. ej., bevacizumab, sorafenib, sunitinib) o nitrosurea (p. ej., lomustina, carmustina, nimustina).
2. Tratamiento previo con polifeprosan 20 con obleas de carmustina excepto para los pacientes con obleas de gliadel >/= 9 meses posteriores a la fecha original de la cirugía.
3. Los pacientes no deben haber recibido ningún agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
4. Agentes intracerebrales previos
5. Necesidad de una intervención paliativa urgente para la enfermedad primaria (p. ej., hernia inminente)
6. Evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética inicial del cerebro con las siguientes excepciones: (1) Presencia de hemosiderina (2) Resolución de cambios hemorrágicos relacionados con la cirugía (3) Presencia de hemorragia punteada en el tumor
7. Presión arterial de > 140 mmHg sistólica y > 90 mmHg diastólica
8. Antecedentes de encefalopatía hipertensiva
9. Insuficiencia cardíaca crónica (CHF, por sus siglas en inglés) de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
10. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
11. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
12. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, disección aórtica) o trombosis arterial periférica reciente dentro de los 6 meses anteriores al día 1
13. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía o INR >1.5 a menos que esté en una dosis estable de terapia anticoagulante. Antecedentes de trastornos hemorrágicos importantes no relacionados con el cáncer, incluidos: (1) Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand) (2) Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos) (3) Trastornos hemorrágicos en curso o sangrado gastrointestinal significativo reciente (</= 3 meses)
14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1
15. Antecedentes de absceso intracerebral en los 6 meses anteriores al día 1
16. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1, anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio
17. Procedimientos quirúrgicos menores (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular), biopsia estereotáctica, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al Día 1
18. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
19. Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia
20. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
21. Historial de cualquier otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que esté en remisión completa y fuera de toda terapia para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años no son elegibles
22. Hembras embarazadas o lactantes
23. Enfermedad sistémica inestable, que incluye infección activa, hipertensión no controlada o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
24. Sujetos incapaces de someterse a una resonancia magnética con contraste
25. Los pacientes con alergia conocida a bevacizumab o alergia conocida a las nitrosoureas (p. lomustina, carmustina, nimustina) serán excluidos
26. El paciente debe ser capaz de tolerar los procedimientos requeridos en este estudio, incluido el muestreo de sangre periódico, las evaluaciones relacionadas con el estudio y el manejo en la institución de tratamiento durante la duración del estudio. La incapacidad para cumplir con el protocolo o los procedimientos del estudio (por ejemplo, la incapacidad para tragar tabletas) será un criterio de exclusión.