Étude comparative de l'utilisation du bêta-bloquant et du corticostéroïde oral dans le traitement de l'hémangiome infantile

1. Introduction L'hémangiome infantile (IH) est la tumeur vasculaire la plus courante de la petite enfance et la tumeur bénigne la plus fréquente. En 1996, la "Société internationale pour l'étude des anomalies vasculaires" a défini les lignes directrices pour le diagnostic et le traitement des anomalies vasculaires. L'hémangiome est l'une des nombreuses tumeurs vasculaires classées. Cliniquement, elle présente des caractéristiques bien définies et une histoire naturelle divisée en trois phases. La phase proliférative représente une phase initiale de croissance par hyperplasie et hypertrophie, suivie d'une phase de régression spontanée appelée phase involutive. La phase involutée représente une phase finale sans plus d'activité biologique ; cependant, cela ne correspond pas nécessairement à la disparition complète de la tumeur une fois qu'il y a remplacement par du tissu fibro-gras. L'HI touche un nourrisson de race blanche sur 10 à 20. Il existe une prédilection pour les femmes dans une proportion de 3:1 à 5:1, une incidence plus élevée chez les prématurés, chez les nouveau-nés de faible poids à la naissance, chez ceux dont la grossesse a présenté des anomalies placentaires et chez les nouveau-nés de mères ayant eu plusieurs grossesses. Cinquante à soixante pour cent des IH affectent la région de la tête et du cou.

   En phase proliférative, la tumeur peut atteindre des dimensions considérables et selon sa localisation et sa proximité avec les structures vitales, elle peut entraîner l'obstruction ou l'envahissement des organes. Cela causerait un problème fonctionnel et mettrait même en danger la vie du nourrisson. Il existe une incidence variable de complications locales telles que la nécrose, les ulcérations répétitives, les saignements et les infections, en dehors des complications systémiques telles que la coagulopathie et l'insuffisance cardiaque à haut débit.

   Après l'involution, les IH peuvent laisser des cicatrices ou des déformations de contour entraînant des déformations et d'éventuels dommages psychologiques. Le traitement des IH est indiqué dans environ 10 à 20 % des cas. Deux groupes peuvent être définis parmi les indications de traitement : les patients avec indication absolue et les patients avec indication relative de traitement. Les indications absolues ou d'urgence comprennent les situations fonctionnelles ou mortelles telles que l'obstruction des voies respiratoires, l'obstruction de la vision, l'insuffisance cardiaque congestive, les problèmes hépatiques et de coagulation.

   Les éléments suivants sont considérés comme des indications relatives : les cas d'hémangiomes faciaux volumineux et défigurants ; des localisations pouvant entraîner une déformation et/ou une cicatrice permanente (nez, oreille, lèvre, zone glabellaire) ; hémangiomes faciaux étendus, principalement en cas de lésions cutanées (plus susceptibles de cicatriser); complications locales telles qu'ulcération, infection et saignement ainsi que de petits hémangiomes dans les zones exposées (mains et visage), principalement si pédiculé en raison de sa facilité d'excision.

   Les modalités de traitement varient selon l'extension, la localisation, la présence de complications et la phase évolutive. Une combinaison de divers traitements est possible.

   En cas d'indication relative, le traitement chirurgical est surtout indiqué pour les lésions des zones de croissance à potentiel défigurant. Pour les autres cas, la thérapie pharmacologique est la routine. L'option la plus utilisée est la prednisone, un corticostéroïde systémique administré par voie orale. La réponse thérapeutique aux corticoïdes est variable et ses taux d'efficacité oscillent entre 30 et 84 %. Des réponses clairement efficaces ou simplement une réduction du taux de croissance de la lésion sont possibles. La réponse efficace, lorsqu'elle est observée, survient en moyenne une semaine après le début de l'utilisation du médicament. Les effets secondaires sont fréquents, les plus courants étant l'aspect cushingoïde, les altérations de la personnalité, l'hypertension, les troubles gastro-intestinaux, la diminution de la vitesse de croissance et du périmètre crânien et la prise de poids.

   Pour les cas sans réponse au corticostéroïde, le médicament le plus fréquemment utilisé en deuxième ligne de traitement est l'interféron alpha 2b sous-cutané. En dépit d'être très efficace, ce médicament présente un taux plus élevé d'effets secondaires, étant la diplégie spastique la plus redoutable.

   D'autres médicaments sont utilisés, tels que les médicaments chimiothérapeutiques et les immunomodulateurs. Cependant, les études publiées couvrent une petite casuistique, sans grande étude de population ni suivi à long terme pour justifier son utilisation de routine.

   Récemment, Léauté-Labrèze et al. ont rapporté l'utilisation de bêta-bloquants (propanolol) pour le traitement de l'IH. La découverte fortuite d'une réduction significative du volume des hémangiomes a été observée lorsque ce médicament était utilisé comme antihypertenseur pour le traitement des effets secondaires résultant de l'utilisation de corticoïdes systémiques dans le traitement de l'hémangiome infantile. Une réduction significative du volume tumoral a été observée après l'introduction du bêta-bloquant, dans un court laps de temps, avec des résultats stables après la fin du traitement, ce qui suggère des preuves des avantages de ce médicament dans le traitement de la tumeur. D'autres auteurs ont également signalé l'utilisation réussie du médicament. Des premières études récentes montrent l'efficacité de l'utilisation isolée du propanolol, suggérant la présence de mécanismes d'action spécifiques à ce médicament.

   Les bêta-bloquants sont utilisés chez les enfants depuis environ 40 ans, avec une sécurité clinique prouvée et aucun cas de décès ou de maladie cardiovasculaire résultant de son utilisation directe. Les effets secondaires sont déjà bien établis, comme la bradycardie et l'hypotension transitoire, nécessitant une surveillance dès le début du traitement. De plus, les bêta-bloquants réduisent la lipolyse, la glycogénolyse et la gluconéogenèse, prédisposant à l'hypoglycémie. Il doit être utilisé avec une attention particulière chez les nouveau-nés, qui peuvent présenter une hypoglycémie sans médicament.

   Les bêta-bloquants, et plus précisément le propanolol, apparaissent comme une option thérapeutique de plus avec de bons résultats apparents. Jusqu'à présent, dans la littérature, il n'y a que quelques rapports de cas et protocoles initiaux sur l'utilisation de ce médicament.

   Les lésions situées sur la région cervico-faciale avec indication relative de traitement sont plus sensibles à l'exposition visuelle, provoquant une gêne pour le patient et sa famille, en dehors de la possibilité de distorsion des structures anatomiques en croissance qui finiront par évoluer en déformations. La meilleure prise en charge de ces cas est discutable : d'une part la possibilité d'un traitement pharmacologique par corticoïdes avec un taux de réussite variable et des effets secondaires importants ; d'autre part le traitement conservateur/expectatif, c'est-à-dire attendre l'évolution, attendre une régression spontanée complète. Par conséquent, un médicament avec des effets secondaires réduits connus pourrait être une bonne alternative de traitement, accélérant l'involution tumorale et permettant une solution rapide au problème par rapport à la conduite attendue et au traitement pharmacologique conventionnel.

   Dans ce contexte, la proposition est d'évaluer l'utilisation du propanolol dans le traitement de l'IH, en quantifiant son efficacité et sa sécurité sous surveillance continue et en la comparant à l'utilisation d'un corticoïde oral.

   Dans la présente étude, nous proposons l'évaluation de l'utilisation des bêtabloquants par rapport à l'utilisation des corticoïdes chez les nourrissons atteints d'HI en phase proliférative ou involutive, avec indication de traitement clinique, et qui ne sont ni alarmants ni urgents ; en d'autres termes, les indications relatives actuelles de traitement.

2. Patients et méthodes

Les patients vont être recrutés à l'Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP et la Division de Chirurgie Plastique, Hospital das Clinicas, Université de Sao Paulo, une fois éligibilité, inclusion et les critères d'exclusion sont évalués et après signature du consentement éclairé par les parties légalement responsables.

2.1. Type d'étude Voir les informations détaillées ci-dessous

2.2. Admissibilité : Nourrissons âgés de moins de 2 ans, des deux sexes, porteurs d'un hémangiome infantile cliniquement diagnostiqué en phase proliférative ou involutive et indication relative de traitement.

2.3. Critères d'inclusion : voir ci-dessous sur un élément séparé

2.4. Critères d'exclusion : voir ci-dessous sur un article séparé

2.5. Collecte de données

Une fois inclus dans l'étude, les patients vont être soumis à :

2.51. Collecte de données épidémiologiques concernant la grossesse, la naissance et les antécédents familiaux ;

2.5.2. Détermination de l'emplacement anatomique et des dimensions de l'hémangiome par des mesures directes et une étude photographique.

• Mesures en centimètres sur le grand axe de la lésion et un autre perpendiculaire à cet axe ;
• Mesures photographiques avec un ruban à mesurer pour référence sur les positions de profil antérieures et bilatérales avec le même appareil photo et obtenues par le même technicien.

2.5.3. Évaluation clinique pédiatrique des conditions de santé avant le début du traitement, comprenant les paramètres de suivi suivants :

• Pression artérielle
• Rythme cardiaque
• Saturation d'oxygène
• Poids et taille

2.5.4. Évaluation en laboratoire

• glycémie
• numération globulaire complète
• évaluation de la fonction rénale

2.5.5. Bilan cardiaque spécifique

• électrocardiographie au repos
• échocardiographie
• PA et radiographie thoracique de profil

2.6. Traitement clinique Les patients des groupes A et B suivront un traitement pendant une période initiale de 60 jours, sauf en présence de critères de suspension de médication (point 2.9).

La durée totale du traitement va être déterminée par la réponse efficace au traitement. La réponse efficace va être définie comme une réduction volumétrique de la lésion.

2.6.1 Résultat

La réduction du volume va être considérée comme une réponse efficace. Il sera évalué sur la base de mesures directes et d'analyses photographiques, comme mentionné au point 2.5.2.

L'absence de réponse efficace après la période initiale de 60 jours va être considérée comme un échec thérapeutique ; Les médicaments des patients du groupe A (propanolol) vont être suspendus et les patients du groupe B (prednisone) vont commencer un régime de réduction progressive de la dose jusqu'à la suspension du médicament.

2.7. Suivi pendant le traitement

Pendant toute la durée du traitement, les patients seront périodiquement évalués comme décrit ci-dessous :

• Contrôle clinique et contrôle des mesures des lésions :
• hebdomadaire au cours des deux premiers mois,
• deux fois par semaine les mois suivants.

En considérant les mêmes paramètres obtenus aux points 2.5.2 et 2.5.3

• Contrôle mensuel en laboratoire jusqu'à la fin du traitement en considérant les mêmes paramètres obtenus au point 2.5.4,
• Examen électrocardiographique et échocardiographie à la fin du traitement initial de 60 jours.

2.8. Suivi après la fin du traitement

Après suspension du traitement, les patients vont maintenir un traitement ambulatoire périodique revenant après 14 jours, 21 jours, 1, 2 et 6 mois pour évaluation des paramètres cliniques et des dimensions des lésions.

Six (6) mois après la fin du traitement, l'électrocardiographie, l'échocardiographie et la radiographie thoracique vont être répétées.

2.9. Critères d'interruption de traitement :

En cas d'indication d'arrêt de traitement, le patient va être exclu de l'étude et va suivre un traitement selon les indications de routine du groupe.

2.9.1. Groupe A - Propranolol :

• Hypotension inférieure au centile 90
• Bradycardie avec fréquence cardiaque inférieure au centile 90
• Bronchospasme
• altérations électrocardiographiques
• altérations échocardiographiques
• hypoglycémie.

2.9.2. Groupe B - Prednisone

- Hypertension difficile à contrôler