Vergleichsstudie zur Verwendung von Betablockern und oralen Kortikosteroiden bei der Behandlung des infantilen Hämangioms

1. Einleitung Das infantile Hämangiom (IH) ist der häufigste Gefäßtumor des Säuglingsalters und die häufigste gutartige Neubildung. 1996 hat die "International Society for the Study of Vascular Anomalies" die Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von Gefäßanomalien definiert. Das Hämangiom ist einer der vielen vaskulären Tumoren, die klassifiziert wurden. Klinisch weist es gut definierte Merkmale und einen in drei Phasen unterteilten natürlichen Verlauf auf. Die proliferative Phase stellt eine anfängliche Wachstumsphase durch Hyperplasie und Hypertrophie dar, gefolgt von einer spontanen Regressionsphase, die als Involutionsphase bezeichnet wird. Die involutive Phase stellt eine Endphase ohne weitere biologische Aktivität dar; Es entspricht jedoch nicht unbedingt dem vollständigen Verschwinden des Tumors, sobald ein Ersatz durch Fibro-Fettgewebe erfolgt. IH betrifft eines von 10 bis 20 kaukasischen Säuglingen. Es gibt eine Vorliebe für Frauen mit einem Verhältnis von 3:1 bis 5:1, eine höhere Inzidenz bei Frühgeborenen, bei Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht, bei solchen, deren Schwangerschaft Plazentaanomalien aufwies und bei Neugeborenen von Müttern mit Mehrlingsschwangerschaften. Fünfzig bis sechzig Prozent der IH betreffen den Kopf- und Halsbereich.

   In der proliferativen Phase kann der Tumor beträchtliche Ausmaße annehmen und je nach Lage und Nähe zu lebenswichtigen Strukturen zur Obstruktion oder Invasion von Organen führen. Dies würde ein Funktionsproblem verursachen und sogar das Leben des Säuglings gefährden. Lokale Komplikationen wie Nekrose, repetitive Ulzerationen, Blutungen und Infektionen treten unterschiedlich häufig auf, abgesehen von systemischen Komplikationen wie Koagulopathie und High-Output-Herzinsuffizienz.

   Nach der Involution können IHs Narben oder Konturdeformitäten hinterlassen, die zu Deformitäten und eventuellen psychischen Schäden führen. Die Behandlung von IHs ist bei etwa 10 bis 20 % der Fälle indiziert. Bei den Behandlungsindikationen lassen sich zwei Gruppen unterscheiden: Patienten mit absoluter Behandlungsindikation und Patienten mit relativer Behandlungsindikation. Absolute Indikationen oder Notfallindikationen umfassen funktions- oder lebensbedrohliche Situationen, wie Verstopfung der Atemwege, Sehbehinderung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Leber- und Gerinnungsprobleme.

   Als relative Indikationen gelten: Fälle von großen und entstellenden Hämangiomen im Gesicht; Stellen, die zu einer Deformität und/oder bleibenden Narbe führen können (Nase, Ohr, Lippe, Glabellabereich); ausgedehnte Hämangiome im Gesicht, hauptsächlich bei Hautschäden (wahrscheinlicher Narbenbildung); lokale Komplikationen wie Ulzerationen, Infektionen und Blutungen sowie kleine Hämangiome in exponierten Bereichen (Hände und Gesicht), hauptsächlich wenn sie aufgrund ihrer einfachen Exzision gestielt sind.

   Die Behandlungsmodalitäten variieren je nach Ausdehnung, Lokalisation, Auftreten von Komplikationen und der Entwicklungsphase. Eine Kombination verschiedener Behandlungen ist möglich.

   Bei relativer Indikation ist eine chirurgische Behandlung meist bei Läsionen in wachsenden Bereichen mit entstellendem Potenzial indiziert. In den anderen Fällen ist die medikamentöse Therapie die Routine. Die am häufigsten verwendete Option ist Prednison, ein systemisches Kortikosteroid, das oral verabreicht wird. Das therapeutische Ansprechen auf Kortikosteroide ist unterschiedlich und die Wirksamkeitsraten schwanken zwischen 30 und 84 %. Eindeutig wirksame Reaktionen oder nur eine Verringerung der Wachstumsrate der Läsion sind möglich. Die wirksame Reaktion tritt, wenn sie beobachtet wird, im Durchschnitt eine Woche nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf. Nebenwirkungen sind häufig, am häufigsten sind das kissenförmige Aussehen, Persönlichkeitsveränderungen, Bluthochdruck, Magen-Darm-Erkrankungen, Abnahme der Wachstumsgeschwindigkeit und des Kopfumfangs sowie Gewichtszunahme.

   In Fällen ohne Ansprechen auf das Kortikosteroid ist das am häufigsten verwendete Medikament als zweite Behandlungslinie subkutanes Alpha-Interferon 2b. Obwohl dieses Medikament sehr wirksam ist, weist es eine höhere Rate an Nebenwirkungen auf, wobei die spastische Diplegie am gefürchtetsten ist.

   Andere Medikamente werden verwendet, wie Chemotherapeutika und Immunmodulatoren. Veröffentlichte Studien decken jedoch kleine Kasuistiken ab, ohne große Populationsstudien oder langfristige Nachverfolgungen, um ihre routinemäßige Verwendung zu rechtfertigen.

   Kürzlich haben Léauté-Labrèze et al. berichteten über die Verwendung von Betablockern (Propanolol) zur IH-Behandlung. Der gelegentliche Befund einer signifikanten Verringerung des Hämangiomvolumens wurde beobachtet, wenn dieses Arzneimittel als Antihypertensivum zur Behandlung von Nebenwirkungen verwendet wurde, die aus der Anwendung von systemischen Kortikoiden bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen resultieren. Nach Einführung des Betablockers wurde innerhalb kurzer Zeit eine signifikante Verringerung des Tumorvolumens mit stabilen Ergebnissen nach Behandlungsende beobachtet, was auf den Nutzen dieses Medikaments bei der Tumorbehandlung hindeutet. Auch andere Autoren berichteten über den erfolgreichen Einsatz des Medikaments. Neuere erste Studien zeigen die Wirksamkeit der isolierten Anwendung von Propanolol, was auf das Vorhandensein spezifischer Wirkmechanismen für dieses Medikament hindeutet.

   Betablocker werden seit etwa 40 Jahren bei Kindern eingesetzt, mit nachgewiesener klinischer Sicherheit und ohne Fälle von Tod oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die aus ihrer direkten Anwendung resultieren. Nebenwirkungen wie Bradykardie und vorübergehende Hypotonie sind bereits bekannt und müssen von Beginn der Behandlung an überwacht werden. Außerdem reduzieren Betablocker die Lipolyse, Glykogenolyse und Glukoneogenese, was zu einer Prädisposition für Hypoglykämie führt. Es muss mit besonderer Vorsicht bei Neugeborenen angewendet werden, die ohne Medikamente eine Hypoglykämie aufweisen können.

   Betablocker, genauer gesagt Propanolol, erscheinen als eine weitere therapeutische Option mit offensichtlich guten Ergebnissen. Bisher gibt es in der Literatur nur einige Fallberichte und erste Protokolle über die Verwendung dieses Medikaments.

   Läsionen im zervikofazialen Bereich mit relativer Indikation für eine Behandlung sind anfälliger für eine visuelle Exposition, was dem Patienten und seiner Familie Unbehagen bereitet, abgesehen von der Möglichkeit einer Verzerrung wachsender anatomischer Strukturen, die sich schließlich zu Deformitäten entwickeln. Das beste Management für diese Fälle ist umstritten: einerseits die Möglichkeit einer pharmakologischen Behandlung mit Kortikosteroiden mit unterschiedlicher Erfolgsrate und erheblichen Nebenwirkungen; auf der anderen Seite die konservative/abwartende Behandlung, also das Abwarten der Evolution, das Erwarten einer vollständigen spontanen Regression. Daher könnte ein Medikament mit bekanntermaßen reduzierten Nebenwirkungen eine gute Behandlungsalternative sein, die die Tumorinvolution beschleunigt und eine schnelle Problemlösung im Vergleich zum Erwartungsverhalten und zur konventionellen pharmakologischen Behandlung ermöglicht.

   In diesem Zusammenhang besteht der Vorschlag darin, die Verwendung von Propanolol bei der IH-Behandlung zu bewerten, seine Wirksamkeit und Sicherheit unter kontinuierlicher Überwachung zu quantifizieren und mit der Verwendung von oralen Kortikosteroiden zu vergleichen.

   In der vorliegenden Studie schlagen wir die Bewertung der Anwendung von Betablockern im Vergleich zur Anwendung von Kortikosteroiden bei Säuglingen mit IH in der Proliferations- oder Rückbildungsphase vor, mit Indikation für eine klinische Behandlung, die weder alarmierend noch dringend ist; mit anderen Worten, die aktuellen relativen Behandlungsindikationen.

2. Patienten und Methoden

Die Patienten werden am Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) – (Institut zur Behandlung von Säuglingskrebs) – ITACI – ICr-HCFMUSP und der Abteilung für plastische Chirurgie, Hospital das Clinicas, Universität von Sao Paulo, nach Eignung, Aufnahme, rekrutiert und Ausschlusskriterien bewertet werden und nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch die rechtlich verantwortlichen Parteien.

2.1. Art des Studiums Siehe detaillierte Informationen unten

2.2. Eignung: Säuglinge im Alter von bis zu 2 Jahren beider Geschlechter, Träger eines klinisch diagnostizierten infantilen Hämangioms in proliferativen oder involutiven Phasen und relativer Behandlungsindikation.

2.3. Einschlusskriterien: siehe unten auf separatem Punkt

2.4. Ausschlusskriterien: siehe unten auf separatem Punkt

2.5. Datenerfassung

Nach der Aufnahme in die Studie werden die Patienten folgenden Tests unterzogen:

2.51. Erhebung epidemiologischer Daten zu Schwangerschaft, Geburt und Familienanamnese;

2.5.2. Bestimmung der anatomischen Lage und Größe des Hämangioms durch direkte Messungen und fotografische Untersuchung.

• Misst in Zentimetern auf der größeren Achse der Läsion und einer anderen senkrecht zu dieser Achse;
• Fotografische Messungen mit einem Maßband als Referenz auf anterioren und bilateralen Profilpositionen mit derselben Fotokamera und erhalten von demselben Techniker.

2.5.3. Pädiatrische klinische Beurteilung des Gesundheitszustands vor Beginn der Behandlung, einschließlich der folgenden Nachsorgeparameter:

• Blutdruck
• Pulsschlag
• Sauerstoffsättigung
• Gewicht und Höhe

2.5.4. Laborbeurteilung

• Blutzuckerspiegel
• komplettes Blutbild
• Beurteilung der Nierenfunktion

2.5.5. Spezifische kardiale Beurteilung

• Ruhe Elektrokardiographie
• Echokardiographie
• PA- und Profil-Thorax-Radiographie

2.6. Klinische Behandlung Patienten der Gruppen A und B werden zunächst 60 Tage lang einer Behandlung unterzogen, es sei denn, es liegen Kriterien für eine Medikationsunterbrechung vor (Punkt 2.9).

Die Gesamtdauer der Behandlung wird durch das effektive Ansprechen auf die Behandlung bestimmt. Die effektive Reaktion wird als volumetrische Reduktion der Läsion definiert.

2.6.1 Ergebnis

Eine Reduzierung des Volumens wird als wirksame Reaktion angesehen. Sie wird auf der Grundlage von direkter Messung und fotografischer Analyse bewertet, wie in Punkt 2.5.2 erwähnt.

Das Ausbleiben eines wirksamen Ansprechens nach dem anfänglichen Zeitraum von 60 Tagen wird als Behandlungsversagen betrachtet; Die Medikation der Patienten der Gruppe A (Propanolol) wird ausgesetzt, und die Patienten der Gruppe B (Prednison) beginnen mit einer fortschreitenden Dosisreduktion bis zur Aussetzung der Medikation.

2.7. Nachsorge während der Behandlung

Während der gesamten Behandlungsdauer werden die Patienten regelmäßig wie unten beschrieben untersucht:

• Klinische Kontrolle und Kontrolle der Läsionsmessung:
• wöchentlich in den ersten zwei Monaten,
• zweimal pro Woche in den folgenden Monaten.

Unter Berücksichtigung der gleichen Parameter, die in den Punkten 2.5.2 und 2.5.3 erhalten wurden

• Monatliche Laborkontrolle bis zum Ende der Behandlung unter Berücksichtigung der gleichen Parameter wie in Punkt 2.5.4 erhalten,
• Elektrokardiographische Untersuchung und Echokardiographie am Ende der 60-tägigen Erstbehandlung.

2.8. Nachsorge nach Abschluss der Behandlung

Nach Unterbrechung der Behandlung werden die Patienten regelmäßig ambulant behandelt und kehren nach 14 Tagen, 21 Tagen, 1, 2 und 6 Monaten zur Bewertung der klinischen Parameter und der Größe der Läsionen zurück.

Sechs (6) Monate nach Abschluss der Behandlung werden Elektrokardiographie, Echokardiographie und Röntgenaufnahme des Brustkorbs wiederholt.

2.9. Kriterien für eine Behandlungsunterbrechung:

Im Falle einer Indikation zur Unterbrechung der Behandlung wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen und einer Behandlung gemäß den Routineindikationen der Gruppe unterzogen.

2.9.1. Gruppe A - Propranolol:

• Hypotonie unter Perzentil 90
• Bradykardie mit einer Herzfrequenz unter dem 90. Perzentil
• Bronchospasmus
• elektrokardiographische Veränderungen
• Echokardiographische Veränderungen
• Hypoglykämie.

2.9.2. Gruppe B – Prednison

- Schwer zu kontrollierender Bluthochdruck