Estudo Comparativo do Uso de Beta Bloqueador e Corticóide Oral no Tratamento do Hemangioma Infantil

1. Introdução O hemangioma infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância e a neoplasia benigna mais frequente. Em 1996, a "Sociedade Internacional para o Estudo das Anomalias Vasculares" definiu as diretrizes para o diagnóstico e tratamento das anomalias vasculares. O hemangioma é um dos muitos tumores vasculares classificados. Clinicamente apresenta características bem definidas e história natural dividida em três fases. A fase proliferativa representa uma fase inicial de crescimento através de hiperplasia e hipertrofia, seguida por uma fase de regressão espontânea denominada fase involutiva. A fase involuída representa uma fase final sem mais atividade biológica; entretanto, não corresponde necessariamente ao desaparecimento completo do tumor, uma vez que há substituição por tecido fibrogorduroso. A HI afeta um em cada 10 a 20 lactentes caucasianos. Há predileção pelo sexo feminino na proporção de 3:1 a 5:1, maior incidência em prematuros, em recém-nascidos com baixo peso ao nascer, naqueles cuja gravidez apresentou anomalias placentárias e em neonatos de mães com gestações múltiplas. Cinquenta a sessenta por cento dos HI afetam a região da cabeça e pescoço.

   Na fase proliferativa o tumor pode atingir dimensões consideráveis ​​e dependendo de sua localização e proximidade de estruturas vitais, pode resultar na obstrução ou invasão de órgãos. Isso causaria um problema funcional e até ameaçaria a vida do bebê. Há incidência variável de complicações locais como necrose, ulcerações de repetição, sangramento e infecções, além de complicações sistêmicas como coagulopatia e insuficiência cardíaca de alto débito.

   Após a involução, os HIs podem deixar cicatrizes ou deformidades de contorno resultando em deformidades e eventuais danos psicológicos. O tratamento dos HIs é indicado para aproximadamente 10 a 20% dos casos. Dois grupos podem ser definidos entre as indicações de tratamento: pacientes com indicação absoluta e pacientes com indicação relativa de tratamento. As indicações absolutas ou de emergência compreendem situações funcionais ou de risco de vida, como obstrução das vias aéreas, obstrução da visão, insuficiência cardíaca congestiva, problemas hepáticos e de coagulação.

   São consideradas indicações relativas: casos de hemangiomas faciais grandes e desfigurantes; locais que podem resultar em deformidade e/ou cicatriz permanente (nariz, orelha, lábio, região glabelar); hemangiomas faciais extensos, principalmente quando há lesão dérmica (mais provável de cicatrizar); complicações locais como ulceração, infecção e sangramento, bem como pequenos hemangiomas em áreas expostas (mãos e face), principalmente se pedunculados pela facilidade de excisão.

   As modalidades de tratamento variam de acordo com a extensão, localização, presença de complicações e fase evolutiva. Uma combinação de vários tratamentos é possível.

   Em casos de indicação relativa, o tratamento cirúrgico é indicado principalmente para lesões em áreas crescentes com potencial desfigurante. Para os demais casos, a terapia farmacológica está sendo a rotina. A opção mais utilizada é a prednisona, um corticosteroide sistêmico administrado por via oral. A resposta terapêutica aos corticosteroides é variável e suas taxas de efetividade oscilam entre 30 a 84%. Respostas claramente efetivas ou apenas uma redução na taxa de crescimento da lesão são possíveis. A resposta efetiva, quando observada, ocorre em média uma semana após o início do uso da medicação. Os efeitos colaterais são frequentes, sendo os mais comuns o aparecimento de cushingoides, alterações de personalidade, hipertensão, distúrbios gastrointestinais, diminuição da velocidade de crescimento e do perímetro cefálico e ganho de peso.

   Para os casos sem resposta ao corticosteróide, a droga mais utilizada como segunda linha de tratamento é o alfa-interferon 2b subcutâneo. Apesar de muito eficaz, esta medicação apresenta maior índice de efeitos colaterais, sendo a diplegia espástica a mais temível.

   Outras drogas estão sendo utilizadas, como quimioterápicos e imunomoduladores. No entanto, os estudos publicados cobrem pequenas casuísticas, sem grandes estudos populacionais ou seguimento de longo prazo que justifiquem seu uso rotineiro.

   Recentemente, Léauté-Labrèze et al. relataram o uso de betabloqueadores (propanolol) para o tratamento da HI. O achado casual de redução significativa do volume dos hemangiomas foi observado quando essa droga foi utilizada como anti-hipertensivo para o tratamento dos efeitos colaterais decorrentes do uso de corticóides sistêmicos no tratamento do hemangioma infantil. Observou-se redução significativa do volume tumoral após a introdução do betabloqueador, em curto período de tempo, com resultados estáveis ​​após o término do tratamento, o que sugere evidências dos benefícios desta droga no tratamento do tumor. Outros autores também relataram o sucesso do uso da medicação. Estudos iniciais recentes mostram a eficácia do uso isolado do propanolol, sugerindo a presença de mecanismos de ação específicos para esse medicamento.

   Os betabloqueadores são utilizados em crianças há aproximadamente 40 anos, com segurança clínica comprovada e sem casos de morte ou doença cardiovascular decorrentes de seu uso direto. Os efeitos colaterais já estão bem estabelecidos, como bradicardia e hipotensão transitória, necessitando de acompanhamento desde o início do tratamento. Além disso, os betabloqueadores reduzem a lipólise, a glicogenólise e a gliconeogênese, predispondo à hipoglicemia. Deve ser usado com atenção especial em neonatos, que podem apresentar hipoglicemia sem medicação.

   Os betabloqueadores, mais precisamente o propanolol, surgem como mais uma opção terapêutica com aparentes bons resultados. Até o momento na literatura existem apenas alguns relatos de casos e protocolos iniciais sobre o uso dessa medicação.

   Lesões localizadas na região cervicofacial com indicação relativa de tratamento são mais susceptíveis à exposição visual, causando desconforto ao paciente e família, além da possibilidade de distorções de estruturas anatômicas em crescimento que eventualmente evoluirão para deformidades. A melhor conduta para esses casos é discutível: por um lado, a possibilidade de tratamento farmacológico com corticosteróides com taxa de sucesso variável e efeitos colaterais significativos; por outro lado o tratamento conservador/ expectante, ou seja, aguardar a evolução, esperando uma regressão espontânea completa. Portanto, um fármaco com conhecidos efeitos colaterais reduzidos poderia ser uma boa alternativa de tratamento, acelerando a involução do tumor e permitindo uma rápida solução de problemas em comparação com a conduta esperada e com o tratamento farmacológico convencional.

   Nesse contexto, a proposta é avaliar o uso do propanolol no tratamento da HI, quantificando sua eficácia e segurança sob monitoramento contínuo e comparando-o com o uso de corticosteroide oral.

   No presente estudo propomos a avaliação do uso de betabloqueadores em comparação ao uso de corticoides em lactentes com HI nas fases proliferativa ou involutiva, com indicação de tratamento clínico, e que não sejam alarmantes nem urgentes; em outras palavras, as atuais indicações relativas ao tratamento.

2. Pacientes e métodos

Os pacientes serão recrutados no Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - ITACI - ICr-HCFMUSP e na Divisão de Cirurgia Plástica do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, uma vez elegibilidade, inclusão e critérios de exclusão são avaliados e após assinatura do consentimento informado pelos responsáveis ​​legais.

2.1. Tipo de Estudo Veja informações detalhadas abaixo

2.2. Elegibilidade: Lactentes com idade até 2 anos, de ambos os sexos, portadores de hemangioma infantil diagnosticado clinicamente nas fases proliferativa ou involutiva e indicação relativa de tratamento.

2.3. Critérios de inclusão: veja abaixo em item separado

2.4. Critérios de Exclusão: veja abaixo em item separado

2.5. Coleta de dados

Uma vez incluídos no estudo, os pacientes estarão sujeitos a:

2.51. Recolha de dados epidemiológicos relativos à gravidez, nascimento e antecedentes familiares;

2.5.2. Determinação da localização anatômica e dimensões do hemangioma por meio de medidas diretas e estudo fotográfico.

• Medidas em centímetros no eixo maior da lesão e outra perpendicular a este eixo;
• Medidas fotográficas com fita métrica para referência nas posições anterior e perfil bilateral com a mesma máquina fotográfica e obtidas pelo mesmo técnico.

2.5.3. Avaliação clínica pediátrica das condições de saúde antes do início do tratamento, compreendendo os seguintes parâmetros de acompanhamento:

• Pressão arterial
• Frequência cardíaca
• Saturação de oxigênio
• Peso e altura

2.5.4. Avaliação laboratorial

• níveis de glicose no sangue
• hemograma completo
• avaliação da função renal

2.5.5. Avaliação cardíaca específica

• eletrocardiografia de repouso
• ecocardiografia
• Radiografia torácica PA e de perfil

2.6. Tratamento Clínico Os pacientes dos Grupos A e B serão submetidos a tratamento por um período inicial de 60 dias, exceto na presença de critérios para suspensão da medicação (item 2.9).

A duração total do tratamento será determinada pela resposta efetiva ao tratamento. A resposta efetiva será definida como uma redução volumétrica da lesão.

2.6.1 Resultado

A redução do volume será considerada uma resposta eficaz. Será avaliado com base na medição direta e análise fotográfica, conforme mencionado no item 2.5.2.

A ausência de resposta efetiva após o período inicial de 60 dias será considerada falha terapêutica; A medicação dos pacientes do grupo A (propanolol) será suspensa e os pacientes do grupo B (prednisona) iniciarão um esquema de redução progressiva da dose até a suspensão da medicação.

2.7. Acompanhamento durante o tratamento

Durante todo o período de tratamento os pacientes serão avaliados periodicamente conforme descrito abaixo:

• Controle clínico e controle de medidas de lesões:
• semanalmente nos dois primeiros meses,
• duas vezes por semana nos meses seguintes.

Considerando os mesmos parâmetros obtidos nos itens 2.5.2 e 2.5.3

• Controle laboratorial mensal até o final do tratamento considerando os mesmos parâmetros obtidos no item 2.5.4,
• Exame eletrocardiográfico e ecocardiograma ao final do tratamento inicial de 60 dias.

2.8. Acompanhamento após a conclusão do tratamento

Após a suspensão do tratamento, os pacientes vão manter tratamento ambulatorial periódico, retornando após 14 dias, 21 dias, 1, 2 e 6 meses para avaliação dos parâmetros clínicos e dimensões da lesão.

Seis (6) meses após a conclusão do tratamento, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e a radiografia de tórax serão repetidos.

2.9. Critérios para interrupção do tratamento:

Em caso de indicação de suspensão do tratamento, o paciente será excluído do estudo e seguirá um tratamento de acordo com as indicações de rotina do grupo.

2.9.1. Grupo A - Propranolol:

• Hipotensão abaixo do percentil 90
• Bradicardia com frequência cardíaca abaixo do percentil 90
• Broncoespasmo
• alterações eletrocardiográficas
• alterações ecocardiográficas
• hipoglicemia.

2.9.2. Grupo B - Prednisona

- Hipertensão de difícil controle