Jämförande studie av användningen av betablockerare och orala kortikosteroider vid behandling av infantil hemangiom

1. Introduktion Infantilt hemangiom (IH) är spädbarnstidens vanligaste vaskulära tumör i spädbarnsåldern och vanligaste godartade neoplasmer. 1996 har "International Society for the Study of Vascular Anomalies" definierat riktlinjerna för diagnos och behandling av vaskulära anomalier. Hemangiom är en av de många vaskulära tumörer som klassificerades. Kliniskt uppvisar den väldefinierade egenskaper och en naturhistoria uppdelad i tre faser. Den proliferativa fasen representerar en initial tillväxtfas genom hyperplasi och hypertrofi, följt av en spontan regressionsfas som kallas den involuterande fasen. Den involuterade fasen representerar en sista fas utan mer biologisk aktivitet; det motsvarar dock inte nödvändigtvis det fullständiga tumörförsvinnandet när det väl finns en ersättning med fibrofettvävnad. IH drabbar ett av 10 till 20 kaukasiska spädbarn. Det finns en förkärlek för kvinnor i en 3:1 till 5:1 proportion, en högre incidens hos för tidigt födda barn, hos nyfödda med låg födelsevikt, hos de vars graviditet uppvisar placentära anomalier och hos nyfödda från mödrar med flerbördsgraviditet. Femtio till sextio procent av IH påverkar huvud- och halsområdet.

   I den proliferativa fasen kan tumören nå avsevärda dimensioner och beroende på dess placering och närhet till vitala strukturer kan den resultera i obstruktion eller invasion av organ. Detta skulle orsaka funktionsproblem och till och med utgöra ett hot mot barnets liv. Det finns en varierande förekomst av lokala komplikationer som nekros, upprepade sårbildningar, blödningar och infektioner, förutom systemiska komplikationer som koagulopati och hjärtsvikt med hög effekt.

   Efter involution kan IHs lämna ärr eller konturdeformiteter som resulterar i missbildningar och eventuella psykologiska skador. Behandling av IHs är indicerat för cirka 10 till 20 % av fallen. Två grupper kan definieras bland behandlingsindikationer: patienter med absolut indikation och patienter med relativ indikation för behandling. Absoluta eller akuta indikationer omfattar funktion eller livshotande situationer såsom obstruktion av luftvägarna, obstruktion av synen, kongestiv hjärtsvikt, lever- och koagulationsproblem.

   Följande anses vara relativa indikationer: fall av stora och vanprydande ansiktshemangiom; platser som kan resultera i en missbildning och/eller permanent ärr (näsa, öra, läpp, glasögonområde); omfattande ansiktshemangiom, främst när det finns hudskada (mer sannolikt att det uppstår ärr); lokala komplikationer såsom ulceration, infektion och blödning samt små hemangiom i utsatta områden (händer och ansikte), främst om de pedunkuleras på grund av att det är lätt att skära ut.

   Behandlingssätten varierar beroende på förlängning, lokalisering, förekomst av komplikationer och utvecklingsfasen. En kombination av olika behandlingar är möjlig.

   I fall av relativ indikation är kirurgisk behandling mestadels indicerad för lesioner i växande områden med vanprydande potential. För de andra fallen är farmakologisk terapi rutin. Det mest använda alternativet är prednison, en systemisk kortikosteroid som administreras oralt. Det terapeutiska svaret på kortikosteroider varierar och dess effektivitet varierar mellan 30 och 84 %. Klart effektiva svar eller bara en minskning av lesionens tillväxthastighet är möjliga. Det effektiva svaret, när det observeras, inträffar i genomsnitt en vecka efter påbörjad användning av medicin. Biverkningar är frekventa, de vanligaste är cushingoid utseende, personlighetsförändringar, hypertoni, gastrointestinala störningar, minskad tillväxthastighet och huvudomkrets och viktökning.

   För fall utan svar på kortikosteroiden är det vanligaste läkemedlet som en andra behandlingslinje subkutant alfa-interferon 2b. Trots att den är mycket effektiv, ger denna medicin en högre frekvens av biverkningar, eftersom spastisk diplegi är den mest skrämmande.

   Andra läkemedel används, såsom kemoterapeutiska läkemedel och immunmodulatorer. Men publicerade studier täcker små kasuistiker, utan stora befolkningsstudier eller långvarig uppföljning för att motivera rutinanvändningen.

   Nyligen har Léauté-Labrèze et al. rapporterade användningen av betablockerare (propanolol) för IH-behandling. Det tillfälliga fyndet av en signifikant minskning av hemangiomvolymen observerades när detta läkemedel användes som ett blodtryckssänkande medel för behandling av biverkningar till följd av användning av systemiska kortikoider vid behandling av infantilt hemangiom. En signifikant minskning av tumörvolymen observerades efter införandet av betablockeraren under en kort tidsperiod, med stabila resultat efter avslutad behandling, vilket antydde bevis på fördelarna med detta läkemedel i tumörbehandlingen. Andra författare rapporterade också framgångsrik användning av läkemedlet. Nya inledande studier visar effektiviteten av den isolerade användningen av propanolol, vilket tyder på närvaron av specifika verkningsmekanismer för denna medicin.

   Betablockerare har använts till barn i cirka 40 år, med bevisad klinisk säkerhet och inga fall av dödsfall eller hjärt-kärlsjukdom till följd av direkt användning. Biverkningar är redan väletablerade, såsom bradykardi och övergående hypotoni, som kräver övervakning från början av behandlingen. Dessutom minskar betablockerare lipolys, glykogenolys och glukoneogenes, vilket predisponerar för hypoglykemi. Det måste användas med särskild uppmärksamhet hos nyfödda som kan uppvisa hypoglykemi utan medicinering.

   Betablockerare, och mer exakt propanolol, framstår som ett mer terapeutiskt alternativ med uppenbart goda resultat. Hittills i litteraturen finns det bara några fallrapporter och initiala protokoll om användningen av denna medicin.

   Lesioner lokaliserade på den cervicofaciala regionen med relativ indikation för behandling är mer mottagliga för visuell exponering, vilket orsakar obehag för patienten och familjen, bortsett från möjligheten till förvrängning av växande anatomiska strukturer som så småningom kommer att utvecklas till missbildningar. Den bästa behandlingen för dessa fall är diskutabel: å ena sidan möjligheten till farmakologisk behandling med kortikosteroider med varierande framgångsfrekvens och betydande biverkningar; å andra sidan den konservativa/förväntande behandlingen, med andra ord, väntar på evolution, förväntar sig en fullständig spontan regression. Därför kan ett läkemedel med kända minskade biverkningar vara ett bra alternativ till behandling, påskynda tumörinvolutionen och möjliggöra en snabb problemlösning i jämförelse med det förväntade beteendet och den konventionella farmakologiska behandlingen.

   I detta sammanhang är förslaget att utvärdera användningen av propanolol vid IH-behandling, kvantifiera dess effektivitet och säkerhet under kontinuerlig övervakning och jämföra den med användningen av orala kortikosteroider.

   I denna studie föreslår vi en bedömning av användningen av betablockerare i jämförelse med användningen av kortikosteroider hos spädbarn med IH i proliferativa eller involuerande faser, med indikation för klinisk behandling, och som inte är alarmerande eller brådskande; med andra ord nuvarande relativa indikationer för behandling.

2. Patienter och metoder

Patienter kommer att rekryteras vid Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP och avdelningen för plastikkirurgi, Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo, en gång behörighet, inkludering och uteslutningskriterier bedöms och efter undertecknande av informerat samtycke av juridiskt ansvariga parter.

2.1. Typ av studie Se detaljerad information nedan

2.2. Behörighet: Spädbarn i åldrarna upp till 2 år, av båda könen, bärare av kliniskt diagnostiserat infantilt hemangiom i proliferativa eller involutiva faser och relativ indikation för behandling.

2.3. Inklusionskriterier: se separat punkt nedan

2.4. Uteslutningskriterier: se separat punkt nedan

2.5. Datainsamling

När de väl inkluderats i studien kommer patienter att utsättas för:

2,51. Insamling av epidemiologiska data om graviditet, födelse och familjehistoria;

2.5.2. Bestämning av anatomisk plats och dimensioner av hemangiom genom direkta mätningar och fotografisk studie.

• Mäter i centimeter på lesionens större axel och en annan vinkelrät mot denna axel;
• Fotografiska mätningar med ett måttband för referens på främre och bilaterala profilpositioner med samma fotokamera och erhållen av samma tekniker.

2.5.3. Pediatrisk klinisk bedömning av hälsotillstånd innan behandlingen påbörjas, innefattande följande uppföljningsparametrar:

• Blodtryck
• Hjärtfrekvens
• Syremättnad
• Vikt och längd

2.5.4. Laboratoriebedömning

• glukosnivåer i blodet
• fullständigt blodvärde
• bedömning av njurfunktionen

2.5.5. Specifik hjärtbedömning

• vila elektrokardiografi
• ekokardiografi
• PA och profil thorax radiografi

2.6. Klinisk behandling Patienter i grupp A och B kommer att genomgå en behandling under en inledande 60-dagarsperiod, såvida inte kriterierna för läkemedelsavstängning finns (punkt 2.9).

Den totala behandlingens längd kommer att bestämmas av det effektiva svaret på behandlingen. Det effektiva svaret kommer att definieras som en volymetrisk minskning av lesionen.

2.6.1 Resultat

Volymminskning kommer att betraktas som ett effektivt svar. Den kommer att utvärderas baserat på direkt mätning och fotografisk analys, som nämnts i punkt 2.5.2.

Frånvaron av effektivt svar efter den första 60-dagarsperioden kommer att betraktas som behandlingsmisslyckande; Grupp A-patienters medicinering (propanolol) kommer att avbrytas och grupp B-patienter (prednison) kommer att påbörja en progressiv dosreduktion tills medicineringen avbryts.

2.7. Följ upp under behandlingen

Under hela behandlingsperioden kommer patienterna att utvärderas periodiskt enligt beskrivningen nedan:

• Klinisk kontroll och lesioner mäter kontroll:
• varje vecka under de första två månaderna,
• två gånger i veckan under de följande månaderna.

Med beaktande av samma parametrar som erhållits i punkterna 2.5.2 och 2.5.3

• Månatlig laboratoriekontroll fram till slutet av behandlingen med hänsyn till samma parametrar som erhållits i punkt 2.5.4,
• Elektrokardiografisk undersökning och ekokardiografi i slutet av den 60 dagar långa initiala behandlingen.

2.8. Uppföljning efter avslutad behandling

Efter avbrytande av behandlingen kommer patienterna att upprätthålla en periodisk poliklinisk behandling som återkommer efter 14 dagar, 21 dagar, 1, 2 och 6 månader för utvärdering av kliniska parametrar och lesionsdimensioner.

Sex (6) månader efter avslutad behandling kommer elektrokardiografi, ekokardiografi och lungröntgen att upprepas.

2.9. Kriterier för behandlingsavbrott:

Vid indikation för behandlingsavbrott kommer patienten att uteslutas från studien och kommer att följa en behandling enligt gruppens rutinmässiga indikationer.

2.9.1. Grupp A - Propranolol:

• Hypotoni under percentilen 90
• Bradykardi med hjärtfrekvens under percentilen 90
• Bronkospasm
• elektrokardiografiska förändringar
• ekokardiografiska förändringar
• hypoglykemi.

2.9.2. Grupp B - Prednison

- Svårkontrollerad hypertoni